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研究背景：

針對(duì)上述問(wèn)題，上海瑞金醫(yī)院潘萌團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)一種基于磷酸鎢鈣（PWC）納米線的角鯊烯油凝膠（Sql/PWC），用于保護(hù)和修復(fù)紫外線照射引起的皮膚光老化。角鯊烯（Sql）是一種具有類(lèi)異戊二烯結(jié)構(gòu)的天然脂質(zhì)，存在于某些魚(yú)油（如鯊魚(yú)肝油）和各種植物（如橄欖、莧菜、米糠、棕櫚油）中，是人類(lèi)皮膚表面多不飽和脂質(zhì)的關(guān)鍵成分。角鯊烯對(duì)皮膚護(hù)理有顯著益處，包括潤(rùn)膚、保濕和抗氧化特性。然而，作為一種不溶于水的油性液體，角鯊烯在附著于皮膚或與水凝膠敷料混合方面存在一些挑戰(zhàn)。而PWC納米線可以均勻地分散在各種油性有機(jī)溶劑（如十八碳烯、環(huán)己烷、油酸）中，形成穩(wěn)定的有機(jī)凝膠。這種油凝膠由與皮膚天然脂質(zhì)緊密相似的油基結(jié)構(gòu)組成，可以大大增強(qiáng)皮膚滲透性，并確?；钚猿煞衷谄つw內(nèi)更好地保留。研究發(fā)現(xiàn)，將Sql/PWC油凝膠應(yīng)用于UVB照射的皮膚上，成功地減少了表皮厚度，增加了真皮厚度，并促進(jìn)了彈性蛋白、膠原蛋白和皮膚屏障標(biāo)記物的表達(dá)。RNA測(cè)序（RNA-seq）分析表明，Sql/PWC油凝膠通過(guò)減輕ROS介導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥，有效地治療了UVB誘導(dǎo)的皮膚光老化。與廣泛使用的水凝膠敷料不同，所設(shè)計(jì)的油凝膠與水凝膠相比表現(xiàn)出卓越的穩(wěn)定性，尤其是在UVB照射下。這項(xiàng)研究不僅會(huì)為皮膚光老化的治療帶來(lái)新的視角，還將促進(jìn)油凝膠在化妝品行業(yè)的更廣泛應(yīng)用。該文章于2025年2月25日以《Nanowire-based squalene oleogel repairs skin photoaging》為題發(fā)表于《Journal of Nanobiotechnology》（DOI：10.1186/s12951-025-03233-0）。

圖1. Sql/PWC油凝膠治療皮膚光老化示意圖

（1）SQL/PWC 油凝膠的表征

通過(guò)將角鯊烯與PWC納米線混合，獲得了Sql/PWC油凝膠。透射電子顯微鏡（TEM）成像（圖2A）揭示了PWC納米線的亞納米線性結(jié)構(gòu)。X射線衍射（XRD）圖譜（圖2B）顯示，PWC納米線中的晶體結(jié)構(gòu)較少，這與磷鎢酸鹽（PW）的圖譜形成對(duì)比。小角X射線衍射（圖2C）顯示，PWC納米線在2.41°、4.65°和7.33°處有三個(gè)峰，其比例近似為1:2:3。小角X射線衍射中的這三個(gè)峰表明PWC納米線呈有序排列，根據(jù)布拉格方程計(jì)算出兩根PWC納米線之間的距離為3.6nm，這與之前的研究結(jié)果一致。X射線光電子能譜（XPS）分析表明，PWC納米線包含P、W和Ca元素，而PW僅包含P和W元素（圖2D）。傅里葉變換紅外光譜（FTIR）（圖2E）證實(shí)了PWC納米線中存在C-H鍵，這歸因于油胺。最后，對(duì)Sql/PWC油凝膠的流變特性進(jìn)行了評(píng)估（圖2F）。該油凝膠的儲(chǔ)能模量高于損耗模量，這表明該油凝膠的彈性比粘性更顯著，這可能是由于PWC納米線的纏結(jié)，這與先前的發(fā)現(xiàn)一致。

圖2. Sql/PWC油凝膠的表征。（A）PWC納米線的透射電鏡圖像。（B）PWC納米線和PW的X射線衍射圖譜。（C）PWC納米線的小角X射線衍射圖譜。（D）PW和PWC納米線的X射線光電子能譜，（E）傅里葉變換紅外光譜。（F）在1%應(yīng)變下頻率掃描模式下Sql/PWC油凝膠的儲(chǔ)能模量和損耗模量

（2）角鯊烯在人成纖維細(xì)胞中展現(xiàn)出抗光老化的治療潛力

為檢測(cè)角鯊烯潛在細(xì)胞毒性，用不同濃度角鯊烯處理人成纖維細(xì)胞（HFb）。圖3A顯示，與對(duì)照組相比，100 μM角鯊烯可促進(jìn)HFb細(xì)胞增殖。建立UVB損傷模型評(píng)估角鯊烯對(duì)細(xì)胞增殖影響，圖3B顯示UVB照射顯著抑制細(xì)胞增殖，而100 μM角鯊烯處理能顯著挽救細(xì)胞增殖，50 μM時(shí)增殖率與UVB組相似，1000 μM時(shí)增殖率顯著低于UVB組。由于ROS過(guò)量產(chǎn)生在皮膚光老化中起關(guān)鍵作用，進(jìn)一步評(píng)估其水平確認(rèn)細(xì)胞增殖情況，圖3C和圖3E顯示，與對(duì)照組相比，UVB照射顯著增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)ROS生成，角鯊烯處理則明顯降低ROS表達(dá)水平。進(jìn)行SA-β-Gal染色確定角鯊烯對(duì)UVB誘導(dǎo)細(xì)胞光老化影響，圖3D顯示UVB照射組陽(yáng)性細(xì)胞比例顯著增加，角鯊烯處理組則明顯降低。圖3F統(tǒng)計(jì)分析表明，UVB組陽(yáng)性細(xì)胞百分比（45.68±2.23%）顯著高于對(duì)照組（13.78±4.99%），角鯊烯處理組（17.99±3.46%）與對(duì)照組接近。細(xì)胞遷移能力是評(píng)估光損傷治療效果的指標(biāo)，圖3G-3H顯示UVB照射處理的HFb細(xì)胞愈合率（22.02±1.81%）顯著低于對(duì)照組（59.72±5.44%），經(jīng)角鯊烯處理的細(xì)胞遷移率可達(dá)50.89±10.04%，表明角鯊烯能恢復(fù)UVB照射后細(xì)胞的遷移能力。在皮膚衰老過(guò)程中，膠原蛋白生成減少。圖3I-3J顯示UVB照射后Col 1A1基因表達(dá)和蛋白水平均顯著下降，而角鯊烯處理能上調(diào)其基因表達(dá)，使蛋白水平從UVB組的380.64±120.05 pg/mL升至1490±155.4 pg/mL，接近對(duì)照組的1729±105.5 pg/mL，表明角鯊烯能恢復(fù)膠原蛋白生成。UVB照射會(huì)引發(fā)炎癥反應(yīng)和MMPs表達(dá)，加速皮膚光老化。研究發(fā)現(xiàn)UVB照射促進(jìn)炎癥相關(guān)基因表達(dá)，如IL-6基因在UVB組中上調(diào)，而角鯊烯處理能抑制其表達(dá)，使IL-6表達(dá)恢復(fù)至正常水平。同時(shí)，UVB照射使MMP-1基因表達(dá)增加，角鯊烯處理顯著抑制其表達(dá)，使MMP-1蛋白含量從UVB組的889.6±96.57 pg/mL降至221.3±30.61 pg/mL，接近對(duì)照組的80.35±16.45 pg/mL，表明角鯊烯能抑制UVB誘導(dǎo)的基質(zhì)降解。

圖3. 角鯊烯挽救UVB誘導(dǎo)的光老化。（A）處理48小時(shí)后，不同濃度角鯊烯對(duì)細(xì)胞增殖的影響。（B）不同濃度角鯊烯在第1、3、5和7天對(duì)細(xì)胞增殖的影響。（C）100 μM角鯊烯處理后，UVB照射的HFb細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生情況。（D）100 μM 角鯊烯處理后，UVB照射的HFb細(xì)胞中衰老相關(guān)SA-β-Gal陽(yáng)性細(xì)胞的顯微照片。（E）ROS陽(yáng)性細(xì)胞的定量分析。（F）SA-β-Gal陽(yáng)性HFb細(xì)胞（衰老細(xì)胞）的定量分析。（G）劃痕實(shí)驗(yàn)檢測(cè)細(xì)胞遷移能力的定量分析。（H）100 μM角鯊烯處理后，UVB照射的HFb細(xì)胞的劃痕實(shí)驗(yàn)。（I）酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）檢測(cè)角鯊烯逆轉(zhuǎn)UVB改變的Col 1A1、IL-6和MMP-1的表達(dá)。（J）角鯊烯逆轉(zhuǎn)UVB改變的Col 1A1、IL-6和MMP-1的基因表達(dá)

（3）Sql/PWC 油凝膠減輕了體內(nèi)小鼠模型中 UVB 誘導(dǎo)的皮膚光老化

為了評(píng)估Sql/PWC油凝膠對(duì)UVB誘導(dǎo)的皮膚光老化的療效，建立了一個(gè)為期8周的UVB照射小鼠模型，對(duì)UVB對(duì)小鼠背部皮膚的影響進(jìn)行了評(píng)估（圖4A）。皮膚屏障功能對(duì)于維持皮膚的結(jié)構(gòu)和功能完整性至關(guān)重要，UVB照射會(huì)破壞表皮結(jié)構(gòu)，增加經(jīng)表皮水分流失（TEWL），導(dǎo)致皮膚屏障功能障礙。如圖4B所示，皮膚分析顯示，UVB照射后，皮膚彈性、皮脂含量和角質(zhì)層（SC）水合作用顯著下降，同時(shí)黑色素指數(shù)、紅斑指數(shù)和TEWL逐漸增加，證實(shí)了UVB照射小鼠模型構(gòu)建成功。在9天的治療期內(nèi)評(píng)估了Sql/PWC油凝膠的治療效果。如圖4C所示，對(duì)照組小鼠皮膚光滑，而UVB照射組皮膚表面干燥、變硬，有紅斑、皺紋和黑色素沉著。相比之下，UVB+Sql/PWC組的皮膚質(zhì)地和濕度有明顯改善，表明Sql/PWC油凝膠對(duì)皮膚外觀有有益影響。圖4D中的進(jìn)一步皮膚分析顯示，UVB照射顯著降低了小鼠的皮膚彈性、皮脂含量和角質(zhì)層水合作用，同時(shí)增加了黑色素指數(shù)、紅斑指數(shù)和TEWL。Sql/PWC油凝膠治療顯著將這些參數(shù)恢復(fù)到接近對(duì)照組的水平，表明其在減輕UVB誘導(dǎo)的皮膚損傷方面的潛力。

圖4. Sql/PWC油凝膠抗光老化的體內(nèi)驗(yàn)證。（A）小鼠在照射過(guò)程中的照片。（B）使用MPA580和CK探測(cè)器等皮膚檢測(cè)儀對(duì)不同組小鼠的皮膚參數(shù)進(jìn)行分析評(píng)估，參數(shù)包括黑色素指數(shù)、紅斑指數(shù)、皮脂、經(jīng)表皮水分流失（TEWL）、皮膚彈性和角質(zhì)層水合度。（C）不同組裸鼠在第1、3、6和9天的照片，包括對(duì)照組（未處理）、UVB照射組（UVB）和經(jīng)Sql/PWC油凝膠處理9天的UVB照射組（UVB+Sql/PWC）。（D）不同組小鼠的黑色素指數(shù)、紅斑指數(shù)、皮脂、TEWL、皮膚彈性和角質(zhì)層水合度

H&E染色結(jié)果（圖5A-B）表明，UVB導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)紊亂、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和表皮增厚，而Sql/PWC油凝膠可顯著減輕這些影響。Masson染色顯示，與未照射的小鼠（52.29±5.32%）相比，UVB照射小鼠的真皮膠原蛋白百分比顯著降低（24.05±3.03%）（圖5B）。UVB+Sql/PWC組的皮膚樣本含有膠原蛋白纖維（43.59±3.44%），其水平與正常對(duì)照小鼠相近。UVB+Sql/PWC組的真皮厚度為477.1±11.06 μm，與UVB組的406.5±16.86 μm有顯著差異，但與對(duì)照組的502.4±20.36 μm無(wú)顯著差異。天狼星紅染色顯示，UVB組的I型膠原稀疏雜亂，含量明顯減少，而UVB+Sql/PWC組的I型/III型膠原比例與對(duì)照組相似，表明Sql/PWC油凝膠可以減少UVB照射造成的結(jié)構(gòu)損傷，并維持膠原纖維含量。這些結(jié)果表明Sql/PWC油凝膠有效地抑制了表皮增生、膠原降解和皮膚光老化。在活表皮中，水通道蛋白3（AQP3）參與了多種角質(zhì)形成細(xì)胞功能的機(jī)制，包括增殖、水合、保水和屏障功能。AQP3基因敲除的小鼠表現(xiàn)出皮膚干燥、皮膚彈性降低和屏障功能恢復(fù)延遲。AQP3主要位于表皮基底層和成纖維細(xì)胞中，在衰老組織中通常會(huì)減少。絲聚蛋白（Flg）主要在表皮顆粒層細(xì)胞中表達(dá)，表明表皮的屏障功能，F(xiàn)lg缺乏會(huì)破壞皮膚屏障功能，并使皮膚對(duì)UVB誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感。圖5C和D中的免疫熒光檢測(cè)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，UVB組小鼠皮膚中的AQP3和Flg水平顯著降低。相比之下，UVB+Sql/PWC組的AQP3和Flg水平顯著增加至正常水平。通過(guò)二氫乙啶（DHE）染色發(fā)現(xiàn)，Sql/PWC油凝膠還能降低細(xì)胞內(nèi)ROS水平。此外，免疫組織化學(xué)染色（圖5C和D）顯示，UVB組中Col 1A1和彈性蛋白的表達(dá)降低，而在UVB+Sql/PWC組中顯著增加。上述結(jié)果表明，Sql/PWC油凝膠可以抵抗UVB誘導(dǎo)的衰老現(xiàn)象。

圖5. Sql/PWC油凝膠抗光老化的組織學(xué)證據(jù)。（A）對(duì)不同組的皮膚樣本進(jìn)行H&E染色、Masson三色染色、天狼星紅染色以及彈性蛋白和Col 1A1的免疫組織化學(xué)染色。（B-F）對(duì)9天Sql/PWC油凝膠處理后的裸鼠皮膚進(jìn)行定量分析，評(píng)估不同組的表皮厚度、真皮厚度、真皮膠原蛋白百分比、彈性蛋白含量以及Col 1A1含量。（G）利用免疫熒光染色評(píng)估不同組中AQP3、Flg和DHE的表達(dá)水平。（H-J）對(duì)AQP3、Flg和DHE的熒光強(qiáng)度進(jìn)行定量分析

（4）經(jīng)Sql/PWC油凝膠處理的光老化小鼠的RNA測(cè)序分析

進(jìn)行RNA測(cè)序（RNA-seq）以揭示Sql/PWC油凝膠的治療機(jī)制。如圖6A所示，與對(duì)照組相比，UVB+Sql/PWC組誘導(dǎo)了1655個(gè)基因上調(diào)和2141個(gè)基因下調(diào)。與對(duì)照組相比，UVB誘導(dǎo)了2155個(gè)基因上調(diào)，而與UVB組相比，Sql/PWC油凝膠下調(diào)了187個(gè)基因（圖6B和C）。UVB主要上調(diào)了炎癥相關(guān)通路（圖6D）。如圖6E和F所示，UVB+Sql/PWC組促進(jìn)了表皮細(xì)胞分化和角質(zhì)形成細(xì)胞分化，這表明UVB+Sql/PWC組中細(xì)胞增殖活躍，有利于皮膚光老化區(qū)域的修復(fù)。對(duì)UVB+Sql/PWC組和UVB組之間的“急性炎癥反應(yīng)”通路進(jìn)行基因集富集分析，如圖6G所示，與UVB組相比，UVB+Sql/PWC組的急性炎癥反應(yīng)通路下調(diào)，這表明與UVB相比，Sql/PWC油凝膠在炎癥相關(guān)通路上誘導(dǎo)的基因變化較少。

圖6. 經(jīng)Sql/PWC油凝膠處理的光老化小鼠的RNA測(cè)序結(jié)果。（A）UVB+Sql/PWC組與對(duì)照組對(duì)比的火山圖，（B）UVB組與對(duì)照組對(duì)比的火山圖，（C）UVB+Sql/PWC組與UVB組對(duì)比的火山圖。（D）UVB組與對(duì)照組對(duì)比的山脊圖，（E）UVB+Sql/PWC組與UVB組對(duì)比的山脊圖，（F）UVB+Sql/PWC組與對(duì)照組對(duì)比的山脊圖。（G）Sql/PWC組與UVB組“急性炎癥反應(yīng)”通路的基因集富集分析

免疫熒光檢測(cè)顯示，UVB照射后炎癥因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）上調(diào)，而Sql/PWC油凝膠使其下調(diào)。與對(duì)照組相比，UVB組中MMP-1的表達(dá)顯著升高，導(dǎo)致膠原蛋白水平下降（圖7）。Sql/PWC油凝膠處理導(dǎo)致MMP-1的表達(dá)顯著下降，最終提高了膠原蛋白水平。這些結(jié)果證明，Sql/PWC油凝膠通過(guò)減少炎癥、促進(jìn)皮膚發(fā)育和增加膠原蛋白水平來(lái)修復(fù)UVB誘導(dǎo)的皮膚光老化。

圖7. IL-1β、IL-6、TNF-α和MMP-1的免疫熒光圖像（A）以及這些炎癥指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析（B、C、D、E）