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由冠狀動(dòng)脈阻塞引起的心肌梗死（Myocardial infarction，MI）是世界范圍內(nèi)心血管疾病發(fā)病率和死亡率的主要原因。在心肌梗死的初始階段，局部缺血、缺氧微環(huán)境導(dǎo)致大多數(shù)心肌細(xì)胞不可逆壞死，并引發(fā)炎癥反應(yīng)。然而，這些影響往往延伸到遙遠(yuǎn)的非梗死區(qū)域，導(dǎo)致更嚴(yán)重的心肌細(xì)胞損失，收縮功能受損，心室壁完整性破壞，甚至心臟破裂。這些后果主要?dú)w因于廣泛的氧化應(yīng)激和炎癥。傳統(tǒng)的治療方法包括藥物治療、冠狀動(dòng)脈介入治療和外科手術(shù)，這些方法在改善患者預(yù)后方面雖有顯著成效，但仍存在一些局限性，例如無法完全恢復(fù)受損心肌的功能。近年來，隨著生物材料和再生醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展，水凝膠貼片作為一種創(chuàng)新的治療手段，逐漸受到研究者和臨床醫(yī)生的關(guān)注。此前有研究證實(shí)導(dǎo)電水凝膠貼片有助于心肌梗死后的心臟修復(fù)和電傳導(dǎo)，但是大多數(shù)導(dǎo)電水凝膠存在穩(wěn)定性差、濕性粘附能力較弱和生物相容性差等缺點(diǎn)。因此，亟需制定一種兼具穩(wěn)定導(dǎo)電特性和濕性自粘附的心臟貼片策略來長(zhǎng)期改善MI后的心功能。

針對(duì)上述問題，南方醫(yī)科大學(xué)第十附屬醫(yī)院（東莞市人民醫(yī)院）區(qū)彩文研究員、西南交通大學(xué)魯雄教授以及中國(guó)海洋大學(xué)韓璐教授合作，創(chuàng)新設(shè)計(jì)了一種兼具穩(wěn)定導(dǎo)電特性、濕性自粘附性和生物可降解性的水凝膠自粘貼片，用于修復(fù)心肌梗死。該水凝膠（PPG）由導(dǎo)電的聚多巴胺雜化PEDOT納米顆粒（PPEDOT NPs）和聚沒食子酸(PGA)-互滲透-明膠甲基丙烯酰胺(GelMA)網(wǎng)絡(luò)組成。由于其親水性，PPEDOT NPs均勻分布在聚合物網(wǎng)絡(luò)中，在聚合物網(wǎng)絡(luò)中形成了連接良好的電通路，具有穩(wěn)定的導(dǎo)電性。這種具有內(nèi)在導(dǎo)電性的水凝膠對(duì)于MI后電通信的維持至關(guān)重要。此外，作者提出了一種去溶劑化策略，賦予水凝膠的濕粘附特性，即水凝膠通過在乙醇中進(jìn)行脫溶劑后以調(diào)節(jié)聚合物鏈的纏結(jié)，形成脫溶網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)水凝膠接觸潮濕的組織表面時(shí)，脫溶的網(wǎng)絡(luò)迅速吸收界面水，打斷水化層，使粘合劑之間直接相互作用各組在水凝膠和心臟組織中。同時(shí)，PPEDOT NPs不僅在水凝膠網(wǎng)絡(luò)中建立了高導(dǎo)電性路徑，而且還建立了苯酚和醌基團(tuán)的動(dòng)態(tài)氧化還原平衡系統(tǒng)，因此賦予了持久的組織粘連性，并且引起異物反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)很小。PPG水凝膠具有高度柔韌性和機(jī)械彈性，可適應(yīng)舒張和收縮運(yùn)動(dòng);在水凝膠和心肌之間建立一個(gè)適形、穩(wěn)定、無縫且電耦合的界面，以支持心臟同步收縮/舒張并恢復(fù)惡性心律失常。除此以外，PGA賦予水凝膠固有的抗氧化和免疫調(diào)節(jié)能力，減少氧化損傷，解決早期炎癥反應(yīng)，防止心室重構(gòu)。因此，PPG水凝膠能有效改善心肌梗死后大鼠的心功能，并在小型豬心肌梗死模型中表現(xiàn)出巨大的轉(zhuǎn)化潛力。相關(guān)研究在2024年1月12日以“A polyphenol-derived redox-active and conductive nanoparticle-reinforced hydrogel with wet adhesiveness for myocardial infarction repair by simultaneously stimulating anti-inflammation and calcium homeostasis pathways”為題發(fā)表于《Nano Today》（DOI：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102157 ）上。韓璐教授、魯雄教授和區(qū)彩文研究員為該文的通訊作者。

圖1 導(dǎo)電水凝膠PPG的制備過程及其用于MI修復(fù)的示意圖

（1）PPG水凝膠優(yōu)異的機(jī)械、導(dǎo)電和濕粘合性能

PPG水凝膠具有良好的柔韌性、導(dǎo)電性和濕粘性，可以作為貼片粘附于心臟表面?zhèn)鬏斏镫娦盘?hào)，與心肌組織建立電通信。PPG水凝膠具有高柔韌性(斷裂應(yīng)變> 90%)、柔軟性(楊氏模量為138 kPa)和高抗疲勞性能。由于水凝膠中PPEDOT納米顆粒的納米增強(qiáng)作用，PPG水凝膠具有較高的拉伸強(qiáng)度和楊氏模量。表明PPG水凝膠的結(jié)構(gòu)能夠順應(yīng)心臟跳動(dòng)的動(dòng)態(tài)變形，提供有效的機(jī)械支撐，防止心肌梗死后心臟進(jìn)一步膨脹。同時(shí)，PPG水凝膠具有固有的導(dǎo)電性，從而支持其在潮濕環(huán)境中的應(yīng)用，有利于構(gòu)建與心肌組織的電通信。除此以外，PPG水凝膠中的多酚基團(tuán)和RGD序列分別與組織表面的氨基和巰基形成共價(jià)鍵和非共價(jià)鍵相互作用(氫鍵和靜電相互作用)，實(shí)現(xiàn)瞬間粘附。PPG水凝膠的這些特性促進(jìn)了它作為粘接和導(dǎo)電心臟貼片在心肌梗死治療中的應(yīng)用。此外，PPG水凝膠的小膨脹率和長(zhǎng)期粘附特性的協(xié)同作用，極大地防止了長(zhǎng)期體內(nèi)植入過程中心臟表面的幾何失配和分層。

圖2 PPG水凝膠的理化性能表征

（2）PPG水凝膠的生物學(xué)效應(yīng)

PPG水凝膠能夠促進(jìn)新生乳鼠原代心肌細(xì)胞活性和增殖，減少細(xì)胞凋亡，同時(shí)增強(qiáng)心肌縫隙連接蛋白CX-43的表達(dá)，增加心肌細(xì)胞Ca2+定量峰值?？梢?，PPG水凝膠具有良好的細(xì)胞相容性和細(xì)胞親和性，能有效促進(jìn)細(xì)胞粘附和遷移，無明顯細(xì)胞毒性，并且有利于促進(jìn)心肌細(xì)胞的電信號(hào)傳導(dǎo)，表現(xiàn)出優(yōu)異的抗氧化性能，可以保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激。以上結(jié)果表明，導(dǎo)電PPG水凝膠不僅產(chǎn)生有效的電脈沖，同步心肌細(xì)胞的有序跳動(dòng)，而且具有抑制肌成纖維細(xì)胞形成和限制心室重構(gòu)的免疫調(diào)節(jié)能力。 

圖3 PPG水凝膠上的體外生物學(xué)效應(yīng)評(píng)估

（3）PPG水凝膠的體內(nèi)濕黏附心肌整合特性

PPG水凝膠在大鼠心臟表面的粘附可達(dá)28天，且隨著時(shí)間逐漸降解。同時(shí)，PPG水凝膠通過抑制M1型巨噬細(xì)胞極化和促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化，抑制促炎細(xì)胞因子的表達(dá)和促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)來調(diào)節(jié)梗死心臟的免疫反應(yīng)，從而在早期心肌梗死中發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

圖4 PPG水凝膠在MI大鼠體內(nèi)的濕黏附及免疫調(diào)節(jié)能力的評(píng)價(jià)

（4） PPG水凝膠促進(jìn)心梗大鼠心臟收縮功能，防止心室重構(gòu)

PPG水凝膠改善心肌梗死大鼠的心臟功能并防止心室重構(gòu)。在植入損傷心臟后，PPG水凝膠具有良好的導(dǎo)電性和抗炎特性，能夠減小心梗面積和左室纖維化，從而改善心肌梗死大鼠的心臟收縮功能。 

圖5 PPG水凝膠促進(jìn)MI大鼠心臟收縮功能，防止心室重構(gòu)

（5） PPG水凝膠促進(jìn)MI大鼠心肌修復(fù)和血管生成

PPG水凝膠促進(jìn)了CX-43和心肌肌鈣蛋白T (cTnT)的表達(dá)水平，抑制了心肌邊緣區(qū)肥厚，可以重新同步對(duì)側(cè)心肌電流，協(xié)調(diào)了心室梗死心肌的收縮。這表明，PPG水凝膠可促進(jìn)心肌梗死后大鼠血管生成和血運(yùn)重建，進(jìn)一步促進(jìn)心肌血供重建和左心室功能恢復(fù)。

圖6 PPG水凝膠促進(jìn)心肌梗死大鼠心肌修復(fù)和血管生成

（6） PPG水凝膠在心肌梗死中的作用機(jī)制

PPG水凝膠貼片通過抑制 NF-κB和 CaMKⅡ-RyR2信號(hào)通路的激活，來抑制炎癥細(xì)胞因子和NGF的表達(dá)水平，從而逆轉(zhuǎn)心肌梗死后心臟結(jié)構(gòu)和神經(jīng)重構(gòu)，從而降低了 MI后心力衰竭和惡性室性心律失常的發(fā)生率，以改善MI的預(yù)后。

圖7 PPG水凝膠預(yù)防心肌梗死后心室重構(gòu)作用的機(jī)制

（7） PPG水凝膠在豬MI模型中的應(yīng)用

PPG水凝膠處理顯著降低了LVIDs和LVIDd，表明PPG水凝膠可以改善梗死豬心臟的形態(tài)和收縮功能。同時(shí)，PPG水凝膠處理后的心臟梗死面積明顯變小。除此以外，PPG水凝膠在豬心臟表面穩(wěn)定粘附至少28 d，證實(shí)了水凝膠的長(zhǎng)期體內(nèi)穩(wěn)定性和粘附性能。綜上所述，這些結(jié)果表明PPG水凝膠移植可以改善MI后豬心臟功能。 

圖8 PPG水凝膠在小型豬MI模型中的應(yīng)用

小結(jié)：

綜上所述，該團(tuán)隊(duì)利用多酚衍生的導(dǎo)電和氧化還原活性的PPEDOT NPs，成功地設(shè)計(jì)了一種導(dǎo)電和濕粘附的PPG水凝膠，以增強(qiáng)GelMA網(wǎng)絡(luò)，并表征了其修復(fù)MI的治療效果。同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)提出了一種脫溶策略，通過提供干燥的界面，使PPG水凝膠具有濕粘附性，從而促進(jìn)濕生理環(huán)境中粘附基團(tuán)之間的相互作用。PPG水凝膠同時(shí)具有較高的生物穩(wěn)定性、組織黏附性、細(xì)胞親和性、抗炎能力，心肌匹配電導(dǎo)率和機(jī)械性能，這代表了基于水凝膠的心臟貼片的突破。PPG水凝膠具有抗氧化應(yīng)激的細(xì)胞保護(hù)作用，并通過抑制NF-κB信號(hào)通路減輕早期炎癥反應(yīng)，減少心肌纖維化，促進(jìn)梗死區(qū)血管生成。除此以外，PPG水凝膠與梗死心肌形成穩(wěn)定的電界面，通過調(diào)節(jié)CaMKII- RyR2信號(hào)通路恢復(fù)電傳遞，改善心功能。PPG水凝膠移植后，梗死面積明顯縮小改善心功能。綜合而言，導(dǎo)電濕粘PPG水凝膠在心臟病治療方面具有巨大的應(yīng)用潛力。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102157