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成人皮膚傷口愈合的過(guò)程常常伴隨著瘢痕的形成。成纖維細(xì)胞在初期促進(jìn)傷口愈合，但后期會(huì)使膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，導(dǎo)致瘢痕形成。形成過(guò)多的瘢痕會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生嚴(yán)重的生理和心理影響。成人無(wú)法再生的功能性真皮以及一些功能附屬物（毛囊、腺體等）一直是人類(lèi)皮膚傷口愈合的主要障礙。YES相關(guān)蛋白（YAPs）是Hippo信號(hào)下游的轉(zhuǎn)錄共激活因子，其與成纖維細(xì)胞感知機(jī)械力變化促進(jìn)瘢痕形成關(guān)系密切。此外，皮膚傷口處存在的細(xì)菌容易引發(fā)感染，不利于傷口愈合。

針對(duì)上述問(wèn)題，暨南大學(xué)郭瑞團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院王新剛團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種新型藥物釋放平臺(tái)。該藥物釋放平臺(tái)將維替泊芬（Vp）和鉍烯（Bi）與微針（MN）相結(jié)合實(shí)現(xiàn)無(wú)瘢痕傷口愈合。光熱響應(yīng)材料Bi賦予微針溫度調(diào)節(jié)特性，從而使其在近紅外（NIR）光下具有殺菌作用。Vp阻斷傷口機(jī)械張力變化激活的YAP信號(hào)傳導(dǎo)，從而抑制傷口的瘢痕形成。該工作以“Antimicrobial hydrogel microneedle loading verteporfin promotes skin regeneration by blocking mechanotransduction signaling”為題發(fā)表在工程技術(shù)與化學(xué)化工領(lǐng)域權(quán)威期刊《Chemical Engineering Journal》（DOI：10.1016/j.cej.2023.144866）上。郭瑞研究員和王新剛主任為該文的通訊作者。

圖1 研究示意圖

1）Bi/Vp水凝膠微針貼片具有穿透皮膚能力和光熱性能

甲基丙烯?；z素蛋白（SFMA）和葡聚糖（Dex）制備的Bi/Vp水凝膠微針（Bi/Vp@MN）針尖和基底透明（圖2A），治療劑Bi和Vp均勻分布于針尖（圖2B、D）。MN 的針尖呈金字塔形（圖2C），單個(gè)微針的斷裂力（0.58 N）均超過(guò)穿透皮膚所需的最小力（0.03 N），具有穿透皮膚的能力。針尖負(fù)載Bi的MN在低劑量NIR照射下可達(dá)到顯著的光熱抗菌溫度（圖2E-G），具有良好的光熱性能。

圖2 水凝膠微針的外觀和性能評(píng)價(jià)

2）Bi/Vp水凝膠微針貼片生物相容性良好

生物相容性對(duì)于與傷口部位直接接觸的微針貼片至關(guān)重要，Bi/Vp@MN與3T3細(xì)胞培養(yǎng)的活死熒光染色和細(xì)胞增殖檢測(cè)結(jié)果顯示，水凝膠微針無(wú)細(xì)胞毒性，細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)良好（圖3A-D）。細(xì)胞增殖和遷移在傷口愈合中起著重要作用，細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Bi/Vp@MN促進(jìn)了3T3細(xì)胞的增殖和遷移（圖3E-F）。

圖3 水凝膠微針的體外相容性和劃痕實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)

3）Bi/Vp水凝膠微針貼片有顯著抗菌作用，光熱刺激與MN協(xié)同加強(qiáng)傷口修復(fù)效果

在NIR照射下，Bi/Vp@MN對(duì)引起傷口感染的常見(jiàn)病原體革蘭氏陰性菌大腸桿菌和革蘭氏陽(yáng)性菌金黃色葡萄球菌表現(xiàn)出顯著的殺滅效果（>99%），在瓊脂平板上幾乎觀察不到菌落生長(zhǎng)，具有強(qiáng)大的抗菌作用（圖4A-C）。

圖4 水凝膠微針的體外抗菌作用評(píng)價(jià)

機(jī)械張力過(guò)大會(huì)加劇瘢痕形成并影響皮膚傷口愈合，通過(guò)降低機(jī)械張力或阻斷機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)可以限制瘢痕形成。研究人員使用小鼠皮膚傷口修復(fù)模型評(píng)估了Bi/Vp@MN對(duì)傷口修復(fù)作用和體內(nèi)抗菌活性。結(jié)果顯示，Bi水凝膠微針（Bi@MN）和Bi/Vp@MN均可加速傷口愈合（圖5A -B)。治療3天后，對(duì)照組和Bi@MN、Bi/Vp@MN組的創(chuàng)面在細(xì)菌感染后出現(xiàn)潰瘍，而B(niǎo)i@MN+NIR和Bi/Vp@MN+NIR組的創(chuàng)面未潰爛且有結(jié)痂，在瓊脂平板上幾乎觀察不到菌落生長(zhǎng)，具有優(yōu)異的殺菌效果（圖5C -E)。Bi/Vp@MN + NIR 組的傷口在30天時(shí)毛發(fā)大量生長(zhǎng)，90天時(shí)達(dá)到正常皮膚水平，表明光熱刺激和MN協(xié)同加強(qiáng)感染創(chuàng)面的修復(fù)效果（圖5A）。

圖5 水凝膠微針的傷口修復(fù)作用和體內(nèi)抗菌活性評(píng)價(jià)

4）Bi/Vp水凝膠微針貼片具有促進(jìn)無(wú)瘢痕傷口愈合、調(diào)節(jié)傷口血流量和恢復(fù)皮膚機(jī)械強(qiáng)度作用

H&E染色觀察到Bi/Vp@MN + NIR 組的肉芽組織寬度顯著減小，上皮組織幾乎完全形成，30天內(nèi)纖維化增多，伴有大量毛囊或皮脂腺樣結(jié)構(gòu)，促進(jìn)無(wú)瘢痕傷口愈合作用明顯（圖6A）。傷口周?chē)难髟u(píng)估結(jié)果顯示，Bi/Vp@MN + NIR組誘導(dǎo)更多的血流向傷口區(qū)域，促進(jìn)血管生成（圖6B-C）。同時(shí)Bi/Vp@MN + NIR組傷口的斷裂力（5.61±0.26N）與正常皮膚的斷裂力（5.66±0.19N）沒(méi)有顯著差異，達(dá)到了正常皮膚機(jī)械強(qiáng)度的91.15±5.11%（圖6D）。

圖6 水凝膠微針對(duì)感染傷口愈合的體內(nèi)評(píng)估

5）Vp 抑制YAP信號(hào)通路促進(jìn)無(wú)瘢痕傷口愈合，增強(qiáng)皮膚傷口修復(fù)效果

對(duì)皮膚傷口組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，治療30天后，Bi/Vp@MN + NIR組的YAP、TGF-β1、CD26、α-SMA、Col-I/Fn表達(dá)較對(duì)照組降低（圖7A-G），表明Vp通過(guò)抑制YAP信號(hào)通路起促進(jìn)無(wú)瘢痕傷口愈合作用。

圖7 對(duì)小鼠皮膚傷口的治療效果評(píng)價(jià)

皮膚傷口瘢痕的一個(gè)標(biāo)志是缺乏毛囊、腺體等功能附屬物，Bi/Vp@MN + NIR組的傷口在30至90天內(nèi)顯示纖維化減少，有許多毛囊或皮脂腺樣結(jié)構(gòu)，且表達(dá)CK14/CK19（毛囊/皮脂腺標(biāo)記物），表明毛囊或皮脂腺功能再生（圖 8A）。同時(shí)傷口上皮組織中形成了一層接近正常皮膚膠原結(jié)構(gòu)的膠原層，膠原沉積量增加，組織重塑改善（圖8B），表明Bi/Vp@MN可以增強(qiáng)皮膚傷口修復(fù)，抑制瘢痕形成。

圖8 水凝膠微針釋放Vp抑制小鼠皮膚傷口瘢痕形成

本研究證明了由絲素蛋白制成的Bi/Vp@MN在皮膚傷口抗菌和無(wú)瘢痕修復(fù)中的有效性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)光熱刺激和MN可以協(xié)同加強(qiáng)感染傷口修復(fù)效果，為MN用于無(wú)瘢痕傷口愈合修復(fù)提供了工作基礎(chǔ)。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cej.2023.144866