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研究背景：

腫瘤微環(huán)境（TME）中的乳酸是影響免疫療法的重要因素。乳酸抑制免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞）的增殖和活化，削弱其識(shí)別和消滅癌細(xì)胞的能力，限制免疫療法的效果。此外，乳酸還促使免疫細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（T regs），這些細(xì)胞通過抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，使癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)。乳酸還促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，包括刺激血管生成，為腫瘤提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣，以及促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)重塑，增加腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。

針對(duì)上述問題，天津大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)工程與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院姬曉元教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一種基于韋榮球菌（VA）的智能腫瘤治療微型機(jī)器人，以徹底破壞高乳酸環(huán)境。該微型機(jī)器人首先采用水熱法合成四價(jià)壓電陶瓷材料BaTiO3（BTO）納米立方體，然后將金黃色葡萄球菌膜（SAM）涂覆在其表面（SAM@BTO），不僅實(shí)現(xiàn)了腫瘤的主動(dòng)靶向，還為將BTO修飾到VA表面提供了反應(yīng)位點(diǎn)。接下來，利用經(jīng)典的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)將SAM@BTO封裝在VA細(xì)胞表面（VA-SAM@BTO），構(gòu)建了腫瘤多向協(xié)同治療平臺(tái)。SAM的炎癥靶向和VA細(xì)胞的厭氧靶向提供了腫瘤雙靶向和腫瘤穿透的驅(qū)動(dòng)力，口服后可精準(zhǔn)靶向原位結(jié)直腸癌（CRC）并實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效滯留和腫瘤穿透。在體外超聲刺激下，BTO憑借高效的壓電效應(yīng)可同時(shí)催化兩個(gè)還原反應(yīng)（O2→?O2?和CO2→CO）和三個(gè)氧化反應(yīng)（H2O →?OH，GSH→GSSG和乳酸→PA）。活性氧（ROS）和CO的增殖協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡并激活免疫反應(yīng)。BTO催化VA細(xì)胞的氧化乳酸偶聯(lián)代謝乳酸，徹底破壞高乳酸造成的免疫抑制微環(huán)境，有效改善DC細(xì)胞成熟和巨噬細(xì)胞M1極化，增加效應(yīng)T細(xì)胞比例，減少Treg細(xì)胞數(shù)量。相關(guān)研究在2024年5月8日以“Biomimetic piezoelectric nanomaterial-modified oral microrobots for targeted catalytic and immunotherapy of colorectal cancer”為題發(fā)表于《Science Advances》 （DOI：10.1126/sciadv.adm9561 ）上。

圖1 基于VA-SAM@BTO的結(jié)直腸癌口服靶向治療生物混合機(jī)器人示意圖

（1） VA-SAM@BTO材料性能和生物學(xué)性能

采用水熱法合成的BTO成四方立方體，具有高度的結(jié)晶性，其晶面間距與鈣鈦礦晶體結(jié)構(gòu)一致。鑒于金黃色葡萄球菌與結(jié)直腸癌炎癥微環(huán)境之間的親和性，該團(tuán)隊(duì)利用金黃色葡萄球菌細(xì)胞膜 (SAM) 包裹 BTO，以便靶向至結(jié)直腸癌腸道內(nèi)的炎癥部位。隨后，該團(tuán)隊(duì)采用無銅點(diǎn)擊化學(xué)方法，用SAM@BTO改性VA表面。SAM@BTO對(duì)VA進(jìn)行功能化且不會(huì)對(duì)其的生存力和代謝活性產(chǎn)生負(fù)面影響。此外，SAM@BTO還增強(qiáng)VA對(duì)胃酸的耐受性并保持了其針對(duì)缺氧環(huán)境的能力。VA-SAM@BTO在不同的生理環(huán)境下具有良好的穩(wěn)定性。這些結(jié)果表明VA-SAM@BTO可以承受胃腸道環(huán)境的挑戰(zhàn)，為其作為口服藥物遞送系統(tǒng)在各種生物醫(yī)學(xué)和治療方法中的應(yīng)用提供了廣闊的潛力。  

圖2 VA-SAM@BTO的表征

（2） VA-SAM@BTO催化性能及機(jī)理

BTO在超聲作用下可發(fā)生自發(fā)極化，產(chǎn)生壓電催化效應(yīng)，不僅能將O2還原為?O2?、將CO2還原為CO，還能將H2O氧化為?OH、將GSH氧化為GSSG、將乳酸氧化為PA。此外，SAM涂層和VA連接對(duì)BTO的壓電催化效率無明顯影響。因此，BTO對(duì)超聲輻照的敏感性反映了其在超聲作用下高度可控的催化性能，使其成為SDT癌癥治療的有效聲敏劑。

圖3 VA-SAM@BTO的催化性能及機(jī)理 

（3） VA-SAM@BTO 的體外抗癌能力

SAM@BTO單獨(dú)治療沒有表現(xiàn)出顯著的細(xì)胞毒性，表明其具有良好的生物相容性。SAM@BTO + US組細(xì)胞凋亡率增加表明SDT相關(guān)細(xì)胞凋亡顯著，而VA-SAM@BTO + US組腫瘤細(xì)胞凋亡率較高表明抗腫瘤效果更好。這些結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了設(shè)計(jì)的VA-SAM@BTO生物混合系統(tǒng)能夠在US反應(yīng)中產(chǎn)生ROS和CO，有效消耗細(xì)胞內(nèi)乳酸，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而顯示出顯著的體外抗腫瘤殺傷作用。

圖4 VA-SAM@BTO的生物相容性和細(xì)胞毒性

（4） VA-SAM@BTO體外免疫學(xué)效果

VA-SAM@BTO+US影響腫瘤細(xì)胞的乳酸代謝，降低腫瘤細(xì)胞中的乳酸水平，導(dǎo)致免疫原性細(xì)胞死亡，并促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M2亞型向M1亞型極化；促進(jìn)DC細(xì)胞的成熟；破壞腫瘤細(xì)胞與Treg細(xì)胞之間的代謝共生關(guān)系，從而降低Treg細(xì)胞在腫瘤免疫中的屏障，增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能提高了效應(yīng)T細(xì)胞的作用。

圖5 VA-SAM@BTO的體外免疫活性

（5） VA-SAM@BTO的體內(nèi)腫瘤靶向性和生物分布

該團(tuán)隊(duì)采用原位的CRC動(dòng)物模型進(jìn)行VA-SAM@BTO體內(nèi)生物分布研究。結(jié)果顯示主要器官（心臟、肝臟、脾臟、肺和腎臟）中的細(xì)菌逐漸減少。相反，腫瘤中的CFU值隨時(shí)間迅速增加。這些發(fā)現(xiàn)表明VA-SAM@BTO 可以選擇性地定植于腫瘤的缺氧、免疫抑制和生化獨(dú)特的TME，且在小鼠體內(nèi)具有良好的長(zhǎng)期安全性。

圖6 VA-SAM@BTO的體內(nèi)靶向分布

（6） VA-SAM@BTO 的體內(nèi)抗癌能力

考慮到VA-SAM@BTO+US在體外具有明顯的癌細(xì)胞殺傷作用，該團(tuán)隊(duì)使用CT26-luc原位小鼠模型評(píng)估了其在體內(nèi)的腫瘤抑制作用。VA-SAM@BTO+US在四次重復(fù)給藥后表現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制潛力，基于細(xì)菌代謝和催化療法設(shè)計(jì)的微生物機(jī)器人實(shí)現(xiàn)了顯著的協(xié)同治療效果。此外，接受VA-SAM@BTO+US治療的小鼠的壽命明顯長(zhǎng)于其他組，所有小鼠的存活時(shí)間均超過30天。在治療期間的各組小鼠的體重沒有明顯改變，證明VA-SAM@BTO具有良好的體內(nèi)安全性。

圖7 VA-SAM@BTO在超聲照射下的體內(nèi)抗腫瘤作用

（7） VA-SAM@BTO體內(nèi)免疫效果

基于瘤內(nèi)代謝組學(xué)分析及VA-SAM@BTO體內(nèi)免疫學(xué)效應(yīng)，該團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)不同治療組乳酸水平與腫瘤免疫抑制呈正相關(guān)，VA-SAM@BTO+US組腫瘤內(nèi)乳酸消耗量最高，并破壞腫瘤TCA循環(huán)，導(dǎo)致代謝紊亂，該治療方法達(dá)到最強(qiáng)的免疫激活效果，VA-SAM@BTO+US介導(dǎo)的催化協(xié)同免疫治療可有效將“冷”CRC細(xì)胞轉(zhuǎn)化為“熱”TME，提示建立了有利于免疫治療的免疫功能性TME。

圖8 體內(nèi)切片染色及免疫調(diào)節(jié)分析

（8） 腸道微生物群的豐富程度

腫瘤進(jìn)展會(huì)影響腸道菌群的組成，反過來，腸道菌群可以塑造TME，從而影響抗腫瘤免疫反應(yīng)。通過分析治療小鼠和健康小鼠的糞便菌群，該團(tuán)隊(duì)證實(shí)了VA-SAM@BTO+US治療對(duì)腸道菌群的調(diào)控作用，可能通過恢復(fù)腸道菌群的豐富度、增加有益細(xì)菌的比例和提高SCFA水平來改變腸道微環(huán)境并阻礙疾病進(jìn)展。

圖9 VA-SAM@BTO對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)

（9）VA-SAM@BTO生物安全性評(píng)價(jià)

該團(tuán)隊(duì)過組織學(xué)檢查、常規(guī)血液檢查和血液生化分析對(duì)VA-SAM@BTO的生物安全性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，主要臟器的H&E染色切片中均觀察到炎癥損傷。實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)顯示所有治療組均未出現(xiàn)明顯的炎癥反應(yīng)，從而證實(shí)了VA-SAM@BTO + US癌癥療法的生物安全性。

圖10 VA-SAM@BTO的生物安全性評(píng)價(jià)

小結(jié)：

該團(tuán)隊(duì)利用VA獨(dú)特的生理結(jié)構(gòu)和代謝特性，開發(fā)出一種巧妙的策略，利用微型機(jī)器人治療腫瘤。首先通過水熱法合成了四方壓電陶瓷材料BTO納米立方體。為了增強(qiáng)其功能，在納米立方體上涂覆了一層金黃色葡萄球菌膜（SAM@BTO）。這種涂層不僅可以主動(dòng)靶向腫瘤，還可以為修改VA表面的BTO元素提供反應(yīng)位點(diǎn)。通過經(jīng)典的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，該團(tuán)隊(duì)將SAM@BTO封裝在VA細(xì)胞表面，形成VA-SAM@BTO。通過結(jié)合SAM的炎癥靶向性和VA細(xì)胞的厭氧靶向性，口服后，該治療平臺(tái)可以準(zhǔn)確靶向原位CRC，并能夠長(zhǎng)時(shí)間滯留和穿透腫瘤。在體外超聲刺激下，BTO表現(xiàn)出有效的壓電效應(yīng)，使其能夠同時(shí)催化兩種還原反應(yīng)（O2→?O2 ?和CO2→CO）和三種氧化反應(yīng)（H2O→?OH、GSH→GSSG和乳酸→PA）。這導(dǎo)致ROS和CO增殖，協(xié)同誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中的免疫原性細(xì)胞死亡并激活免疫反應(yīng)。BTO還催化VA細(xì)胞消耗乳酸 的乳酸氧化偶聯(lián)，有效破壞高乳酸水平引起的免疫抑制微環(huán)境。因此，它增強(qiáng)了DC細(xì)胞成熟和巨噬細(xì)胞M1極化，增加了效應(yīng)T細(xì)胞的比例，并減少了Treg細(xì)胞的數(shù)量。此外，生物混合機(jī)器人在體外和體內(nèi)均表現(xiàn)出出色的生物安全性，表明它們具有實(shí)際應(yīng)用和臨床轉(zhuǎn)化的潛力。總體而言，該團(tuán)隊(duì)的研究強(qiáng)調(diào)了開發(fā)的生物混合機(jī)器人用于靶向抗腫瘤治療的有效性和安全性，為未來的治療干預(yù)提供了一種有希望的方法。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/full/10.1126/sciadv.adm9561