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針對上述問題，華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院董念國團隊提出了一種原位生物合成策略，通過“從DNA水凝膠中生長”的方法，利用編碼抗凝血酶結(jié)合寡核苷酸（NU172）的DNA模板，捕獲血液中的血紅素，并封裝血紅素氧合酶1（HO-1）將其轉(zhuǎn)化為膽綠素（BV）。該水凝膠通過滾環(huán)擴增（RCA）在去細胞化心臟瓣膜（DHVs）上構(gòu)建。BV作為活性氧（ROS）清除劑和抗炎劑，促進M2型巨噬細胞極化，誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）磷酸化，釋放一氧化氮（NO），并激活PI3K-AKT信號通路以增強瓣膜內(nèi)皮化。NU172提供抗凝血特性，而聚（磺基甜菜堿甲基丙烯酸酯）（pSBMA）交聯(lián)增強了水凝膠的穩(wěn)定性和抗鈣化特性。DNA水凝膠在內(nèi)皮化過程中逐步降解，促進細胞浸潤和組織再生。整合的DHV（DNA/HO1-DHV）有效調(diào)節(jié)局部免疫微環(huán)境，促進組織再生，實現(xiàn)瓣膜在植入后一個月內(nèi)完全內(nèi)皮化。該策略解決了傳統(tǒng)藥物負載和釋放方法的局限性，對心臟瓣膜治療和其他組織再生應(yīng)用中的免疫調(diào)節(jié)具有重要意義。該文章于2025年06月12日以《Constructing Immunomodulator Biosynthesis Factory in Grafting-From DNA Hydrogel for Heart Valve Regeneration》為題發(fā)表于《Advanced Materials》（DOI: 10.1002/adma.202506728）。

圖1. DNA/HO1-DHV的制備過程、結(jié)構(gòu)和功能的示意圖。（A） 傳統(tǒng)藥物加載策略的挑戰(zhàn)。（B） DNA/HO1-DHV的制備過程和結(jié)構(gòu)的示意圖。（C） DNA/HO1-DHV功能的示意圖

（1）在DHVs表面構(gòu)建免疫調(diào)節(jié)劑生物合成工廠

在去細胞化心臟瓣膜（DHVs）表面構(gòu)建了用于持續(xù)生產(chǎn)免疫調(diào)節(jié)劑的生物合成工廠，通過滾環(huán)擴增（RCA）反應(yīng)制備出“從基底生長”的DNA水凝膠。豬主動脈瓣葉經(jīng)去細胞化處理后，通過丙烯醛與瓣膜表面氨基反應(yīng)得到MA-DHV，再與SBMA和AM聚合反應(yīng)得到SS-DHV，表面巰基密度增加（圖2B）。通過調(diào)整SBMA與AM比例，確定了最佳比例以平衡穩(wěn)定性和巰基含量。環(huán)狀DNA模板（cDNA）通過馬來酰亞胺修飾的DNA連接鏈固定在巰基上（圖1B），并進行原位RCA反應(yīng)，生成的DNA鏈整合了大量NU172核酸適配體用于捕獲血紅素（DNA-DHV），同時包載HO-1以將血紅素轉(zhuǎn)化為膽綠素（BV）。通過靜電相互作用在表面額外吸收一層SBMA以增強DNA水凝膠的穩(wěn)定性并減少鈣化，最終形成DNA/HO1-DHV（圖1B）。修飾過程中DHVs外觀無顯著變化（圖2A），且保留了原始微觀結(jié)構(gòu)（圖2C）。能量色散X射線光譜（EDS）檢測到DNA-DHV和DNA/HO1-DHV表面存在大量磷元素，而DHV、GV和SS-DHV上幾乎未檢測到磷元素（圖2C、D）。隨著修飾步驟的進行，表面親水性改善（圖2E、F），且DNA-DHV和DNA/HO1-DHV表面的DNA涂層量分別為4.1±0.15μg/mg和3.63±0.31μg/mg（圖2H）。Cy3.5標(biāo)記的HO-1抗體染色顯示DNA/HO1-DHV中HO-1分布均勻（圖2I）。應(yīng)力-應(yīng)變曲線表明DNA/HO1-DHV的力學(xué)性能與臨床上使用的GV相當(dāng)（圖2J），且預(yù)交聯(lián)步驟顯著增強了力學(xué)強度（圖2K）和熱穩(wěn)定性（圖2L）。交聯(lián)和修飾后的DHVs在膠原酶處理24小時后未發(fā)生顯著降解（圖2M）。這些結(jié)果證實了在DHV表面成功構(gòu)建了DNA涂層，并展示了其良好的物理化學(xué)性能。

圖2 DNA/HO1-DHV的表征。（a）不同DHVs的外觀；（b）通過5,5'-二硫代雙(2-硝基苯甲酸)（DNTB）測定SS-DHV表面硫醇基團（n = 5）；（c）DHVs的表面和橫截面形態(tài)的SEM圖像及通過能量色散X射線光譜（EDS）識別表面磷元素；（d）通過EDS定量表面磷含量（n = 5）；（e）不同樣品的水接觸角（WCA）；（f）所有DHVs的WCA統(tǒng)計（n = 6）；（g）DHVs與FAM-DNA探針孵育后的激光掃描共聚焦顯微鏡（LSCM）圖像，標(biāo)記DNA；（h）DNA含量定量（n = 5），通過尿素解離DNA層并用NanoDrop定量；（i）用Cy3.5修飾的HO-1抗體對DHVs切片進行免疫熒光染色；（j）DHVs的應(yīng)力-應(yīng)變曲線；（k）DHVs在單軸拉伸下的抗拉強度（n = 4）；（l）DHVs的差示掃描量熱法（DSC）熱圖；（m）通過定量處理24小時后重量變化評估DHVs的膠原酶穩(wěn)定性（n = 5）。數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，****p < 0.0001

（2）體外抗凝、抗鈣化、抗粘附特性及膽綠素生成的表征

在原位免疫調(diào)節(jié)劑生物合成中，NU172編碼的DNA水凝膠是關(guān)鍵組成部分，具有抗凝血和血紅素結(jié)合功能。NU172寡核苷酸的G-四鏈體結(jié)構(gòu)可通過400 nm吸收峰確認其結(jié)合血紅素的能力（圖3B）。通過質(zhì)子卟啉熒光定量檢測G-四鏈體結(jié)構(gòu)（圖3B）。在血紅素溶液中孵育DNA/HO1-DHV時，檢測到膽綠素的特征吸收峰，并通過質(zhì)譜法進一步確認膽綠素的存在。膽綠素濃度在第1天達到20.51 ± 0.57 μM，第7天達到峰值89.59 ± 9.19 μM（圖3C）。相比之下，DNA-DHV無法催化血紅素轉(zhuǎn)化為膽綠素?？鼓钚耘cRCA反應(yīng)時間成正比，24小時RCA的樣品表現(xiàn)出最大抗凝血活性（圖3D，E）。隨機DNA片段修飾的DHV（DNARandom-DHV）無顯著抗凝血性能，表明抗凝血活性源于NU172寡核苷酸。DNA/HO1-DHV在捕獲血紅素后仍保持抗凝血活性（圖3F）。兩性離子SBMA增強了抗鈣化和抗蛋白質(zhì)吸附特性。未修飾的DHV和GV在體外測試中顯示出明顯的鈣化和蛋白質(zhì)吸附，而SS-DHV顯著減少（圖3G–J）。DNA涂層進一步增強了抗鈣化和抗粘附特性，SEM和熒光成像顯示SS-DHV表面幾乎無鈣和BSA（圖3G–J）。DNA/HO1-DHV在DNA酶處理7天后無顯著DNA降解（圖3K），表現(xiàn)出良好的核酸酶穩(wěn)定性。在新鮮大鼠血清中和循環(huán)機械刺激下，DNA/HO1-DHV的DNA水凝膠完整性和膽綠素合成效率在14天后無顯著下降。脈動流動評估表明，SS-DHV和DNA/HO1-DHV在14天機械循環(huán)應(yīng)力后保持結(jié)構(gòu)和功能完整性?？鼓?、抗鈣化、抗粘附和穩(wěn)健穩(wěn)定性特性的整合，凸顯了DNA/HO1-DHVs用于體內(nèi)應(yīng)用的潛力。

圖3 體外抗凝血、抗鈣化、抗粘附特性和膽綠素生成的表征。（a）NU172 DNA鏈的血紅素捕獲能力評估，通過紫外光譜分析；（b）樣品表面G-四鏈體結(jié)構(gòu)檢測，使用原卟啉熒光法；（c）DNA/HO1-DHV的膽綠素釋放曲線（n = 3），在反應(yīng)溶液中孵育并分析吸光度；（d）RCA時間對DHVs表面DNA修飾量的影響（n = 6），通過尿素解離和NanoDrop定量；（e）RCA時間對DNA-DHV抗凝血能力的影響（n = 4），檢測殘留凝血酶活性；（f）血紅素捕獲對DNA/HO1-DHV抗凝血活性的影響（n = 6），檢測殘留凝血酶活性；（g）抗鈣化能力表征，通過SEM可視化鈣沉積；（h）抗蛋白質(zhì)粘附能力表征，通過CLSM可視化蛋白質(zhì)沉積；（i）樣品表面鈣和磷酸鹽沉積的AAS定量分析（n = 5）；（j）樣品表面蛋白質(zhì)沉積的Image J定量分析（n = 5）；（k）DNA/HO1-DHV的DNA酶抗性評估（n = 4），監(jiān)測表面DNA含量變化。數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，****p < 0.0001

（3）體外血液相容性評估

通過富含血小板的血漿和全血評估修飾后的DHVs血液相容性（圖4A）。與DHV組相比，SS-DHV、DNA-DHV和DNA/HO1-DHV表面的血小板粘附顯著減少，表明修飾后表面降低了血小板親和力，暗示較低的血栓形成潛力。SEM圖像顯示，DHV表面的血小板表現(xiàn)出延長偽足，處于激活狀態(tài)；而SS-DHV表面血小板較少且處于非激活或不活躍狀態(tài)，可能是由于SBMA交聯(lián)所致。DNA-DHV和DNA/HO1-DHV顯著減少血小板粘附和激活，幾乎降至可忽略水平，可能歸因于DNA水凝膠中的抗凝血NU172寡核苷酸（圖4B）。溶血測試顯示所有樣品溶血率低，具有優(yōu)異的血液相容性。

圖4 體內(nèi)血液相容性和抗凝血機制。（a）血液相容性實驗程序示意圖；（b）評估樣品的抗血小板粘附性能，使用SEM分析不同表面的血小板粘附和激活情況；（c）DNA/HO1-DHV血液相容性評估程序示意圖；（d）兔子頸動脈循環(huán)2小時后不同樣品表面血栓形成的宏觀照片；（e）頸動脈循環(huán)后不同樣品表面血栓形成的定量分析（n = 5），通過紫外分光光度計在540 nm處定量血栓形成；（f）頸動脈循環(huán)后不同樣品表面血栓形成的SEM結(jié)果；（g）所有蛋白質(zhì)的主成分分析（PCA），每個數(shù)據(jù)點代表一個單獨的樣品；（h）不同樣品之間差異蛋白數(shù)量統(tǒng)計；（i）DNA-DHV和DHV之間進行GSEA分析，分析與血小板激活相關(guān)的蛋白質(zhì)；（j）DNA-DHV和DHV之間差異蛋白的熱圖，藍色表示下調(diào)蛋白，紅色表示上調(diào)蛋白；（k）DNA-DHV和DHV之間差異蛋白的GO富集分析，紅色表示與凝血相關(guān)的信號通路；（l）DNA-DHV、DNA/HO1-DHV和DHV之間血小板激活相關(guān)蛋白的熱圖，藍色表示下調(diào)蛋白，紅色表示上調(diào)蛋白；（m）DNA/HO1-DHV和DHV之間差異蛋白的GO富集分析；（n）DNA-DHV抗凝血機制示意圖。數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，****p < 0.0001

（4）體外抗凝血機制評估

在兔頸動脈模型中評估DNA/HO1-DHV的血液相容性和抗凝血效率（圖4C）。經(jīng)過2小時循環(huán)后，DHV表面出現(xiàn)顯著血栓形成導(dǎo)致阻塞，而GV因戊二醛毒性無血栓。SS-DHV表面有少量血栓形成，可能是由于SBMA水合層所致。DNA-DHV和DNA/HO1-DHV表面血栓形成可忽略，歸因于NU172寡核苷酸抑制凝血酶活性（圖4D），紫外分光光度法定量支持這一趨勢（圖4E）。SEM顯示DHV表面密集堆積紅細胞，SS-DHV表面紅細胞顯著減少，而GV、DNA-DHV和DNA/HO1-DHV表面粘附極少（圖4F）。DNARandom-DHV在體外血栓形成和兔頸動脈實驗中加劇血栓形成，可能是由于DNA負電荷吸引凝血酶。蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，DNA-DHV和DNA/HO1-DHV與DHV不同，DNA-DHV鑒定出1195種下調(diào)蛋白和378種上調(diào)蛋白（圖4H）。熱圖分析和GO富集顯示DNA-DHV上調(diào)與纖維蛋白溶解和肝素結(jié)合相關(guān)的蛋白，下調(diào)與血小板衍生生長因子結(jié)合和膠原纖維組織相關(guān)的蛋白（圖4J，K），GSEA分析顯示DNA-DHV中血小板激活信號通路顯著抑制（圖4I）。DNA-DHV和DNA/HO1-DHV在血小板激活相關(guān)蛋白的下調(diào)模式相似（圖4L），GO富集比較分析也顯示全蛋白質(zhì)組差異表達的相似模式（圖4M）。這些結(jié)果表明，DNA包覆DHVs的抗凝血效率主要來源于NU172寡核苷酸滅活凝血酶，HO-1的加入不削弱這一效率?？鼓獧C制主要由NU172寡核苷酸介導(dǎo)，抑制凝血酶活性，破壞血小板激活的下游信號通路，防止血小板聚集和激活，并促進血栓的纖維蛋白溶解（圖4N）。與傳統(tǒng)抗凝血策略相比，這種基于DNA的修飾策略實現(xiàn)了主動抗凝血，減少了非可降解聚合物的毒性風(fēng)險。

 （5）巨噬細胞極化和免疫調(diào)節(jié)

將促炎性M1型巨噬細胞重編程為再生性M2型巨噬細胞對心臟瓣膜再生至關(guān)重要。為克服傳統(tǒng)藥物遞送方法缺乏持續(xù)釋放能力的限制，構(gòu)建免疫調(diào)節(jié)劑生物合成工廠可提供解決方案，持續(xù)供應(yīng)膽綠素，激活PI3K-AKT-IL-10信號通路并抑制TLR4表達，調(diào)節(jié)巨噬細胞表型和免疫反應(yīng)。體外實驗中，通過細胞培養(yǎng)引入血紅素模擬手術(shù)溶血過程，結(jié)果表明DNA能抑制ROS產(chǎn)生，DNA/HO1-DHV進一步消除ROS（圖5B，G）。蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，與DHV相比，DNA-DHV和DNA/HO1-DHV下調(diào)了ROS相關(guān)途徑（圖5C，E），熱圖分析顯示ROS相關(guān)蛋白表達顯著減少（圖5D，F(xiàn)）。這些結(jié)果表明DNA修飾和膽綠素產(chǎn)生增強了ROS清除能力，減輕氧化應(yīng)激并促進組織再生。

流式細胞術(shù)分析顯示，DNA/HO1-DHV顯著誘導(dǎo)巨噬細胞重編程，幾乎全部轉(zhuǎn)化為M2表型（圖5I–K），而原始DHV、GV和DNA-DHV處理的巨噬細胞仍主要為M1型，表明M2極化由DNA/HO1-DHV驅(qū)動。移除輔酶的DNA/HO1-DHV（DNA/HO1-DHV-CF）取消了M2極化，而僅含輔酶的對照組未促進M2表型（圖5I–K）。游離膽綠素和封裝膽綠素的DNA-DHV（DNA/BV-DHV）顯示出濃度依賴性M2極化。細胞因子分泌分析表明，DNA/HO1-DHV觸發(fā)抗炎細胞因子釋放，類似于游離膽綠素，而DNA/HO1-DHV-CF誘導(dǎo)促炎細胞因子，類似于原始DHV（圖5L）。這些發(fā)現(xiàn)證明DNA/HO1-DHV通過原位膽綠素合成促進巨噬細胞向M2表型極化并釋放抗炎細胞因子。

蛋白質(zhì)組學(xué)研究顯示，DNA-DHV和DNA/HO1-DHV顯著下調(diào)促炎蛋白并上調(diào)抗炎蛋白（圖5M），表明其具有體內(nèi)應(yīng)用的抗炎和免疫調(diào)節(jié)潛力。

圖5 巨噬細胞極化和免疫調(diào)節(jié)。（a）評估DNA/HO1-DHV免疫調(diào)節(jié)的實驗程序示意圖；（b）樣品的ROS清除能力表征，使用H2DCFDA探針測量共培養(yǎng)巨噬細胞的ROS產(chǎn)生；（c）DNA-DHV和DHV之間ROS相關(guān)蛋白的GSEA分析；（d）DNA-DHV和DHV之間ROS相關(guān)蛋白的熱圖分析；（e）DNA/HO1-DHV和DHV之間ROS相關(guān)蛋白的GSEA分析；（f）DNA/HO1-DHV和DHV之間ROS相關(guān)蛋白的熱圖分析；（g）樣品的ROS清除能力定量分析（n = 5）；（h）樣品對HUVECs細胞毒性的影響（n = 6），使用CCK8評估；（i–k）樣品對巨噬細胞表型的影響（n = 4），使用流式細胞術(shù)評估：（i）流式細胞術(shù)結(jié)果；（j）M1表型巨噬細胞百分比；（k）M2表型巨噬細胞百分比；（l）樣品對巨噬細胞分泌細胞因子的影響（n = 3），使用炎癥因子微陣列檢測；（m）DNA-DHV和DHV之間炎癥蛋白的熱圖分析，基于兔頸動脈循環(huán)樣品的蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)進行分析。數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，****p < 0.0001

（6）體內(nèi)心臟瓣膜再生

為評估心臟瓣膜的長期再生潛力，將DHVs植入大鼠腹主動脈并監(jiān)測4周（圖6A）。4周后，未包覆的DHV出現(xiàn)嚴重擴張，其他瓣膜保持形狀（圖6B）。多普勒超聲顯示所有瓣膜均通暢（圖6B）。蘇木精-伊紅（HE）染色顯示GV缺乏細胞浸潤且因嚴重鈣化而呈碎片狀深紫色，而DNA-DHV和DNA/HO1-DHV顯示出與未處理DHV相當(dāng)?shù)募毎櫍▓D6C）。HE和Masson染色顯示DNA-DHV和DNA/HO1-DHV的組織厚度顯著大于DHV，表明修飾可防止瓣膜降解。伊凡藍染色顯示DNA-DHV和DNA/HO1-DHV更好地保留了彈性蛋白完整性。鈣化評估顯示DNA-DHV和DNA/HO1-DHV顯著抑制鈣化，而GV表現(xiàn)出嚴重鈣化（圖6C）。

免疫熒光染色顯示DNA/HO1-DHV在體內(nèi)顯著誘導(dǎo)M2型巨噬細胞極化（圖6D，G），與體外結(jié)果一致。相比之下，GV巨噬細胞浸潤少，DNA-DHV僅有輕微M2極化。免疫熒光分析促炎和抗炎因子表明，DNA/HO1-DHV最有效地抑制炎癥因子并增強抗炎分泌，而DNA-DHV抑制了大多數(shù)炎癥因子但未促進抗炎分泌。免疫組化染色顯示DNA-DHV和DNA/HO1-DHV中I型膠原蛋白再生（圖6E，H）。免疫熒光染色顯示DNA/HO1-DHV在28天內(nèi)成功形成完整內(nèi)皮層并有間充質(zhì)細胞浸潤（圖6E，I），表明其實現(xiàn)了內(nèi)皮和間充質(zhì)組織再生，而DHV和DNA-DHV未觀察到內(nèi)皮再生（圖6I）。這些結(jié)果表明DNA/HO1-DHV具有高效的細胞浸潤和再細胞化能力，解決了生物瓣膜耐久性和性能的關(guān)鍵問題，展示了完全內(nèi)皮化、ECM重塑以及顯著的抗鈣化和抗凝血能力。

（7）DNA/HO1-DHV瓣膜再生的潛在機制

對移植后28天的腹主動脈樣本進行RNA測序，研究DNA/HO1-DHV的再生機制。結(jié)果表明，DNA-DHV具有抗凝血和ROS抑制特性，下調(diào)了粘附斑通路中的基因（圖7A），但對促炎環(huán)境無顯著影響，表明其單獨不足以調(diào)節(jié)免疫微環(huán)境。DNA/HO1-DHV系統(tǒng)中，GSEA顯示上調(diào)了血紅素信號和血紅素清除途徑（圖7E），抑制了TNF、NF-κB、IL-17和MAPK信號通路相關(guān)基因（圖7B），且這些通路被有效抑制（圖7C）。Reactome和WikiPathways富集分析顯示TLR級聯(lián)和MyD88依賴性信號通路顯著富集，表明膽綠素通過抑制TLR途徑防止MyD88表達下調(diào)，從而抑制下游信號通路激活。熱圖分析證實了相關(guān)基因表達變化（圖7D）。免疫熒光染色顯示DNA/HO1-DHV顯著下調(diào)了Myd88、NF-κB p65、p-JNK和p-STAT（圖7G），表明其通過抑制Myd88表達調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。此外，DNA/HO1-DHV通過激活PI3K-AKT途徑增強內(nèi)皮化，導(dǎo)致IL-10水平增加和eNOS磷酸化，從而產(chǎn)生NO（圖7B）。相關(guān)基因的熱圖分析顯示DNA/HO1-DHV組中關(guān)鍵標(biāo)志物表達水平升高（圖7F），下游基因（如Nos3、Igf1、Ptk2和Vegfd）也上調(diào)（圖7F）。免疫熒光染色證實DNA/HO1-DHV顯著激活PI3K-AKT途徑，增加eNOS磷酸化（圖7G，H-d，H-e，H-f）。DNA/HO1-DHV還抑制了成骨樣分化，有助于防止瓣膜鈣化和促進再生。綜上，DNA/HO1-DHV通過釋放膽綠素抑制關(guān)鍵信號通路激活發(fā)揮抗炎作用，其完全內(nèi)皮化可能是由膽綠素介導(dǎo)的PI3K-AKT信號通路激活驅(qū)動的，增強了eNOS磷酸化和NO釋放，使其成為推進心臟瓣膜治療的有希望的候選者。

圖7 DNA/HO1-DHV瓣膜再生的潛在機制。（a）DNA-DHV和DHV差異基因的KEGG富集分析；（b）DNA/HO1-DHV和DNA-DHV差異基因的KEGG分析；（c）DNA/HO1-DHV和DNA-DHV差異基因的GSEA分析；（d）與TLRs、NF-κB、MAPK和JAK-STAT信號通路相關(guān)的蛋白質(zhì)熱圖分析，比較DNA/HO1-DHV和DNA-DHV，p值<0.05且|log2FC|>1；（e）DNA/HO1-DHV和DNA-DHV之間與血紅素信號和血紅素清除相關(guān)的基因的GSEA分析；（f）PI3K-AKT差異基因的熱圖分析，比較DNA/HO1-DHV和DNA-DHV，p值<0.05且|log2FC|>1；（g）對腹主動脈移植切片進行免疫熒光分析，檢測Mdy88、NF-κB p65、p-JNK、p-STAT1、p-PI3K和p-eNOS（n = 6）；（h）使用Image J分析Mdy88、NF-κB p65、p-JNK、p-STAT1、p-PI3K和p-eNOS的平均熒光強度；（i）DNA/HO1-DHV免疫調(diào)節(jié)和促再生機制示意圖，藍色和紅色字體分別表示相應(yīng)信號通路或基因的下調(diào)和上調(diào)。數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，*p < 0.05，**p < 0.01，***p < 0.001，****p < 0.0001