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針對(duì)上述問(wèn)題，溫州醫(yī)科大學(xué)常江團(tuán)隊(duì)受嬰兒無(wú)瘢痕傷口愈合的啟發(fā)，提出了一種使用硅酸鹽生物活性材料加速傷口愈合的抗瘢痕策略。在兔耳瘢痕模型中，應(yīng)用生物玻璃/海藻酸鹽復(fù)合水凝膠顯著抑制瘢痕形成。其潛在機(jī)制包括刺激真皮成纖維細(xì)胞中整合素亞基α2的表達(dá)以加速傷口愈合，以及通過(guò)直接刺激肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞中N-?；拾贝减０匪饷?的表達(dá)，并間接上調(diào)真皮成纖維細(xì)胞中組織蛋白酶K的分泌來(lái)誘導(dǎo)肥厚性瘢痕成纖維細(xì)胞的凋亡。針對(duì)不同瘢痕程度，提出了兩種治療方案：對(duì)于嚴(yán)重瘢痕，采用外科切除瘢痕后使用生物活性水凝膠治療；對(duì)于輕度瘢痕，將生物活性敷料應(yīng)用于已形成的瘢痕上。該研究結(jié)果于2024年9月28日以《A New Strategy to Inhibit Scar Formation by Accelerating Normal Healing Using Silicate Bioactive Materials》為題發(fā)表于《Advanced Science》。（DOI: 10.1002/advs.202407718）。

圖1 嬰兒和成人傷口愈合差異及生物活性材料促進(jìn)正常愈合減少疤痕增生。（A）嬰兒皮膚損傷時(shí)，成纖維細(xì)胞自發(fā)激活并迅速遷移至傷口部位，加速愈合并抑制瘢痕；成人成纖維細(xì)胞增殖和遷移活性有限，阻礙愈合并導(dǎo)致瘢痕。（B）受嬰兒無(wú)疤痕愈合啟發(fā)，使用45S5生物玻璃/海藻酸鈉復(fù)合水凝膠（BG/SA），通過(guò)SiO?2?增強(qiáng)成纖維細(xì)胞遷移，減少瘢痕，加速正常愈合

（1）BG/SA對(duì)兔耳酸蝕瘢痕的預(yù)防作用

將45S5生物玻璃與水凝膠復(fù)合后應(yīng)用于酸蝕兔耳瘢痕模型，酸蝕后第二天對(duì)傷口進(jìn)行BG/SA處理。結(jié)果顯示，BG/SA在第21天顯著促進(jìn)皮膚傷口愈合，而SA組傷口到第31天仍未愈合（圖2A）。第31天時(shí)，BG/SA組瘢痕面積（紅圈標(biāo)記）顯著小于SA組（圖2A）。定量分析表明，BG/SA在31天前更顯著地促進(jìn)傷口愈合，31天后產(chǎn)生更少瘢痕組織（圖2B）。H&E切片染色顯示，SA組兔耳表皮層不均勻，真皮層厚度不一致，為不均勻增生性瘢痕；BG/SA組兔耳表皮層光滑，真皮層厚度均勻（圖2C），且BG/SA組瘢痕指數(shù)僅為1.01，SA組瘢痕指數(shù)為2.39（圖2D）。Masson染色結(jié)果表明，BG/SA顯著促進(jìn)瘢痕區(qū)域皮膚附屬物（毛囊）再生，而SA組中幾乎未觀察到皮膚附屬物（圖2E）。

圖2 BG/SA對(duì)兔耳瘢痕模型的預(yù)防作用。（a）不同治療后傷口/瘢痕區(qū)域照片；（b）不同處理后傷口面積和瘢痕面積百分比；（c）不同處理70天時(shí)皮膚切片的H&E染色；（d）第70天不同處理皮膚切片的瘢痕升高指數(shù)（T/t比率）；（e）第70天不同處理皮膚切片的Masson染色

（2）BG對(duì)人皮膚真皮成纖維細(xì)胞（HDF）的調(diào)節(jié)作用

BG刺激的HDF轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析顯示，BG刺激使HDF基因表達(dá)顯著改變（圖3A）。上調(diào)基因主要富集在與HDF活性相關(guān)的GO術(shù)語(yǔ)中，包括細(xì)胞遷移、細(xì)胞增殖、膠原蛋白結(jié)合和細(xì)胞外基質(zhì)分解（圖3B）。其中，與細(xì)胞增殖和遷移相關(guān)的組織蛋白酶K（CTSK）和整聯(lián)蛋白亞基α2（ITGA2）顯著上調(diào)（圖3C）。

圖3 使用或不使用BG提取物（1/16稀釋度）治療的HDF基因變化的測(cè)序分析。（a）HDF和BG處理的HDF的差異基因聚類熱圖；（b）HDF和BG處理的HDF上調(diào)基因富集的GO術(shù)語(yǔ)類型；（c）HDF和BG處理的HDF的差異基因火山圖

（3）BG對(duì)增生性瘢痕成纖維細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

對(duì)BG處理的HSF進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，圖4A顯示BG對(duì)HSF基因表達(dá)的影響。差異表達(dá)基因主要富集在與細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因中，如凋亡過(guò)程、細(xì)胞對(duì)刺激的反應(yīng)和細(xì)胞程序性死亡（圖4B）。ASAH2是GO術(shù)語(yǔ)富集分析中最顯著差異表達(dá)的基因之一，位于火山圖右上角，表明其顯著上調(diào)（圖4C）。

圖4 測(cè)序分析BG提取物（1/16稀釋度）處理前后HSF基因的變化。（a）HSF和BG處理的HSF的差異基因聚類熱圖；（b）HSF和BG處理的HSF上調(diào)基因富集的GO術(shù)語(yǔ)類型；（c）HSF和BG處理的HSF的差異基因火山圖

（4）BG對(duì)HSF凋亡及功能的影響

先前研究顯示嬰兒皮膚傷口中HSF含量顯著低于成人，提示HDF活性可能對(duì)HSF有抑制作用。研究者用含或不含BG激活的HDF條件培養(yǎng)基培養(yǎng)HSF，并通過(guò)TUNEL染色分析HSF凋亡。結(jié)果顯示，無(wú)BG激活的HDF條件培養(yǎng)基（HDFCM）可誘導(dǎo)HSF凋亡，而B(niǎo)G激活的HDF（BG-HDFCM）誘導(dǎo)HSF凋亡更明顯（圖5A）。定量分析表明，BG-HDFCM刺激下，凋亡的HSF數(shù)量顯著高于HDFCM組和BG組，后兩組間無(wú)顯著差異（圖5B）。此外，BG-HDFCM還使HSF細(xì)胞存活率和遷移能力顯著降低，與空白組相比，細(xì)胞存活率（第5天）降低約38.8%，遷移能力（24小時(shí)）降低約51.15%（圖5C-E）。

圖5 BG對(duì)HSF的抑制作用及BG對(duì)HDF的激活作用。（a）用1/16稀釋的BG培養(yǎng)HDF（BG-HDFCM）獲得的條件培養(yǎng)基對(duì)HSF細(xì)胞凋亡的影響（TUNEL染色）；（b）TUNEL法定量分析HSF細(xì)胞凋亡率；（c）通過(guò)CCK8測(cè)定BG-HDFCM對(duì)HSF細(xì)胞活力的影響；（d）用BG-HDFCM培養(yǎng)的HSF的代表性細(xì)胞遷移圖像；（e）BG-HDFCM對(duì)HSF細(xì)胞遷移率的影響

（5）生物活性BG/SA促進(jìn)創(chuàng)面愈合治療重度瘢痕

手術(shù)切除兔耳真皮暴露軟骨層以形成瘢痕，隨后完全去除瘢痕組織并進(jìn)行BG/SA治療。結(jié)果顯示，去除初次瘢痕后應(yīng)用BG/SA顯著減少新瘢痕形成，與僅用SA處理的對(duì)照組相比，BG/SA處理組的新瘢痕顯著更小，且隨時(shí)間差異更明顯（圖6A）。BG/SA治療組傷口愈合速率在第36天顯著更快，到第46天大部分愈合，僅留少量結(jié)痂。定量分析證實(shí)，BG/SA從第28天至第46天顯著加速傷口愈合（圖6B），從第46天至第56天顯著抑制瘢痕組織形成（圖6C）。H&E染色和瘢痕指數(shù)定量結(jié)果顯示，BG/SA治療后皮膚表面光滑度明顯恢復(fù)，瘢痕指數(shù)值為1，與正常皮膚水平基本相當(dāng)（圖6D）。

圖6 BG/SA在兔耳瘢痕模型中的治療作用。（a）不同治療后的傷口/瘢痕區(qū)域照片，白色圓圈代表傷口面積，紅色圓圈代表瘢痕面積；（b）不同處理后的傷口面積百分比（基于圖6A照片統(tǒng)計(jì)）；（c）不同處理后的瘢痕面積百分比（基于圖6A照片統(tǒng)計(jì)）；（d）皮膚切片的H&E染色

（6）BG對(duì)HSF的抑制作用治療輕度瘢痕

在兔耳上通過(guò)21天酸腐蝕誘導(dǎo)瘢痕形成，第22天開(kāi)始用BG/SA治療瘢痕。結(jié)果顯示，到第31天，BG/SA顯著減少兔耳表面瘢痕組織（紅色圓圈區(qū)域），且瘢痕組織在BG/SA干預(yù)下繼續(xù)縮小，到第70天瘢痕面積小于2%（圖7A、B）。第70天的H&E染色結(jié)果顯示，BG/SA治療后的皮膚表面光滑，瘢痕指數(shù)為1.18，而SA組存在大量不均勻瘢痕疙瘩，瘢痕指數(shù)為2.41（圖7C、D）。此外，Masson染色證明BG/SA刺激瘢痕組織內(nèi)皮膚附屬物（特別是毛囊）的再生（圖7E）。

圖7 BG/SA在輕度兔耳瘢痕模型中的體內(nèi)治療效果。（a）不同治療后的傷口/瘢痕區(qū)域照片，白色圓圈代表傷口面積，紅色圓圈代表瘢痕面積；（b）不同處理后的傷口面積和瘢痕面積百分比（基于圖7A照片統(tǒng)計(jì)）；（c）不同處理70天時(shí)皮膚切片的H&E染色（紅線：T，瘢痕真皮厚度；藍(lán)線：t，正常皮膚真皮層厚度；黑色箭頭：軟骨）；（d）第70天不同處理皮膚切片的瘢痕升高指數(shù)（T/t比率）（基于圖7C H&E染色統(tǒng)計(jì)）；（e）第70天不同處理皮膚切片的Masson染色（紅色箭頭：新生毛囊）