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為此研究人員該研究開(kāi)發(fā)了一種名為CRUPPA19的納米聲敏劑，通過(guò)將銅配合物封裝到具有Z型異結(jié)構(gòu)的UiO-66-NH2中，并修飾上mPEG-PO3和抗CD19抗體，使其能夠特異性靶向B細(xì)胞淋巴瘤（BCL）細(xì)胞。在超聲照射下，CRUPPA19可以產(chǎn)生活性氧（ROS）誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并通過(guò)自噬釋放銅和大黃素，分別導(dǎo)致銅死亡和PDL1轉(zhuǎn)錄抑制，從而協(xié)同誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，激活CD8+T細(xì)胞，引發(fā)抗淋巴瘤免疫反應(yīng)。該療法不僅清除了原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性淋巴瘤，還能清除骨髓中的淋巴瘤細(xì)胞，為基于MOF的納米表觀遺傳治療平臺(tái)提供了新思路，展現(xiàn)了超聲觸發(fā)級(jí)聯(lián)放大作用在增強(qiáng)抗血液腫瘤免疫力方面的潛力。該文章于2025年2月7日以《UiO-66 MOFs-Based “Epi-Nano-Sonosensitizer” for Ultrasound-Driven Cascade Immunotherapy against B-Cell Lymphoma》為題發(fā)表于《ACS Nano》（DOI：10.1021/acsnano.4c15761）。

研究示意圖

（1）CuR@UiO66 的構(gòu)建與表征

合成了CuRhein復(fù)合物（圖1A）。Cu(II)形成正方形平面幾何結(jié)構(gòu)，與兩個(gè)Rhein分子的1-羥基-9-酮基團(tuán)配位。1692和1266 cm–1處的峰分別對(duì)應(yīng)-C═O和-C–OH基團(tuán)的振動(dòng)伸縮，其強(qiáng)度變化和位置偏移表明Cu(II)與Rhein之間存在相互作用。與Rhein相比，CuRhein的吸收強(qiáng)度更強(qiáng)，延伸至近750 nm。如圖1B所示，Rhein在可見(jiàn)光區(qū)域的最大吸收帶位于428 nm，而CuRhein的吸收帶出現(xiàn)在480 nm。這種紅色位移歸因于羥基蒽醌二陰離子的生成和Cu(II)中心的誘導(dǎo)效應(yīng)。銅萊茵的熒光強(qiáng)度更高，表明與Cu(II)配位后生成了更大的共軛物（圖1C）。

將CuRhein封裝入U(xiǎn)iO-66-NH?中，生成高聲動(dòng)力活性的納米平臺(tái)。CuR@UiO66采用兩步法合成（圖1D）。透射電子顯微鏡（TEM）顯示CuR@UiO66納米晶體具有良好的八面體形態(tài)（圖1E）。動(dòng)態(tài)光散射（DLS）測(cè)量顯示，UiO-66-NH?和CuR@UiO66的顆粒尺寸分別為230.7±5.4和240.9±6.1 nm（圖1F）。CuR@UiO66的粉末X射線衍射（PXRD）圖案與UiO-66-NH?相似，表明CuRhein的封裝未影響UiO-66-NH?的結(jié)構(gòu)完整性（圖1G）。CuR@UiO66的元素映射證實(shí)了Zr、Cu、O、N和C的存在以及CuRhein的成功負(fù)載（圖1H）。UiO-66-NH?和CuR@UiO66的FTIR光譜如圖S5所示。CuR@UiO66顯示出C═O和C–O的額外吸收峰，分別對(duì)應(yīng)于1629和1285 cm–1的振動(dòng)伸縮，這與CuRhein的引入一致。CuRhein的最大負(fù)載效率為98%，在CuRhein/CuR@UiO66質(zhì)量比為0.1:1時(shí)，負(fù)載容量（LC）為9.8%（圖S6）。為了匹配臨床劑量，選定的CuRhein負(fù)載納米載體的最終濃度為15μg/mL（25μM），納米顆粒溶液的總濃度為100μg/mL。

為了評(píng)估CuRhein與MOF之間的相互作用，通過(guò)X射線光電子能譜(XPS)對(duì)UiO-66-NH?、CuRhein和CuR@UiO66的化學(xué)狀態(tài)進(jìn)行了表征。CuR@UiO66的Zr 3d XPS光譜顯示兩個(gè)明顯的峰，分別位于186.1和183.7 eV，對(duì)應(yīng)于3d?/?和3d?/?雜化軌道（圖1I）。與UiO-66-NH?相比，CuR@UiO66的Zr 3d?/?和3d?/?峰向左移動(dòng)了0.5 eV，其N(xiāo) 1s峰向左移動(dòng)了0.2 eV（圖1J）。與純CuRhein相比，CuR@UiO66的Cu 2p?/?和2p?/?峰分別向右移動(dòng)了0.3 eV至954.5和935.0 eV（圖1K）。結(jié)果表明，與CuRhein相比，CuR@UiO66的Cu 2p狀態(tài)電子更多，而與UiO-66-NH?相比，CuR@UiO66的Zr 3d狀態(tài)電子更少，這可能是由于從UiO-66-NH?到CuRhein的電子轉(zhuǎn)移引起的。

圖1. CuR@UiO66的合成和表征。（A）CuRhein合成示意圖；（B）CuRhein和Rhein的紫外-可見(jiàn)吸收光譜；（C）CuRhein和Rhein的熒光光譜；（D）CuR@UiO66的合成；（E）CuR@UiO66的透射電子顯微鏡（TEM）圖像；（F）UiO-66-NH?和CuR@UiO66的流體動(dòng)力學(xué)粒徑；（G）UiO-66-NH?和CuR@UiO66的X射線衍射（XRD）圖譜；（H）CuR@UiO66的掃描透射電子顯微鏡（STEM）圖像及其相應(yīng)的元素映射；UiO-66-NH?和CuR@UiO66的高分辨率X射線光電子能譜（XPS）顯示（I）Zr 3d峰，（J）N 1s峰和（K）Cu 2p峰

（2）銅納米粒子@UiO66的聲動(dòng)力機(jī)制

銅R@UiO66的聲動(dòng)力性能通過(guò)使用2,2,6,6-四甲基哌啶（TEMP）作為捕獲劑，通過(guò)電子自旋共振（ESR）光譜測(cè)量1O?的產(chǎn)生來(lái)測(cè)試。在未照射的CuRhein、UiO-66-NH?和CuR@UiO66中未檢測(cè)到1O?的特征1:1:1三重峰，而在CuRhein和UiO-66-NH?中觀察到微弱的峰，這表明在超聲照射（1 W/cm2，1 MHz，50%占空比，5分鐘）后，1O?的產(chǎn)生較弱。另一方面，照射的CuR@UiO66出現(xiàn)了明顯的1:1:1三重峰，表明將CuRhein封裝到UiO-66-NH?中增強(qiáng)了超聲觸發(fā)的1O?產(chǎn)生（圖2A,B）。這些結(jié)果進(jìn)一步使用單線態(tài)氧傳感器綠色（SOSG）（圖2C）和1,3-二苯基異苯并呋喃（DPBF）探針?lè)謩e得到證實(shí)（圖2D）。使用亞甲基藍(lán)（MB）探針檢測(cè)到超聲激活的CuR@UiO66產(chǎn)生的羥基自由基（?OH）（圖2E和S11）。超聲激活的CuR@UiO66產(chǎn)生的?OH比其他組更高。

為了進(jìn)一步探索CuR@UiO66相較于CuRhein或UiO-66-NH?具有更高聲動(dòng)力性能的機(jī)制，分析了它們的光學(xué)吸收性質(zhì)和能帶結(jié)構(gòu)。UiO-66-NH?、CuRhein和CuR@UiO66的紫外-可見(jiàn)光（UV-vis）漫反射光譜（DRS）表明，CuR@UiO66的吸收發(fā)生了顯著的紅移，這可以歸因于UiO-66-NH?和CuRhein的協(xié)同作用（圖2F）。通過(guò)基于它們的吸收光譜的Tauc圖確定了UiO-66-NH?、CuRhein和CuR@UiO66的帶隙（圖2G）。Mott-Schottky（M-S）測(cè)量表明，UiO-66-NH?、CuRhein和CuR@UiO66的平帶位置分別為-0.60、-0.91和-0.63 V vs Ag/AgCl（圖2H-J）。為了進(jìn)一步了解CuR@UiO66的電子結(jié)構(gòu)，使用了密度泛函理論（DFT）來(lái)確定表面電荷密度（圖2K）。銅R@UiO66的差分電荷密度計(jì)算表明，UiO-66-NH?表面C原子（藍(lán)色）周?chē)碾娮用芏冉档?，而CuRhein中Cu原子（黃色）周?chē)碾娮用芏仍黾?，表明電子從UiO-66-NH?轉(zhuǎn)移到CuRhein。提出了CuRhein的Z型機(jī)制，如圖2L所示。在超聲刺激下，CuRhein和UiO-66-NH?都被激發(fā)并產(chǎn)生電子-空穴對(duì)。由于最低未占據(jù)分子軌道（LUMO）電位（-0.81 V vs正常氫電極（NHE））比O?/?O??氧化還原電位（-0.33 V vs NHE）更負(fù)，CuRhein優(yōu)先產(chǎn)生1O?。另一方面，由于最高占據(jù)分子軌道（HOMO）電位（+2.42 V vs NHE）比H?O/?OH氧化還原電位（+2.38 V vs NHE）更正，UiO-66-NH?更有利于產(chǎn)生?OH。此外，CuRhein不能產(chǎn)生?OH產(chǎn)物，因?yàn)镃uRhein HUMO電位高于H?O/?OH氧化還原電位?？傮w而言，在超聲照射過(guò)程中，電子從UiO-66-NH?轉(zhuǎn)移到CuRhein是通過(guò)高效率的電子途徑實(shí)現(xiàn)的，而空穴被限制在UiO-66-NH?的HOMO中，導(dǎo)致電子-空穴對(duì)的效率空間分離。

圖2. CuR@UiO66通過(guò)超聲刺激產(chǎn)生ROS的機(jī)制。（A）非輻照的CuRhein、UiO-66-NH?和CuR@UiO66產(chǎn)生的TEMP/1O?的ESR光譜；（B）超聲輻照的CuRhein、UiO-66-NH?和CuR@UiO66產(chǎn)生的TEMP/1O?的ESR光譜；（C）SOSG的歸一化熒光強(qiáng)度，表明在超聲輻照下（1 W/cm2，1 MHz，50%占空比）磷酸鹽緩沖鹽溶液（PBS）、CuRhein、UiO-66-NH?和CuR@UiO66產(chǎn)生1O?；（D）DPBF的歸一化紫外-可見(jiàn)吸收，表明在超聲輻照下（1 W/cm2，1 MHz，50%占空比）PBS、CuRhein、UiO-66-NH?和CuR@UiO66產(chǎn)生1O?（有/無(wú)超聲輻照）；（E）MB的歸一化紫外-可見(jiàn)吸收，表明在超聲輻照下（1 W/cm2，1 MHz，50%占空比）PBS、CuRhein、UiO-66-NH?和CuR@UiO66產(chǎn)生·OH，數(shù)據(jù)為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差（SD）；（F）CuRhein、UiO-66-NH?和CuR@UiO66的紫外-可見(jiàn)漫反射光譜；（G）CuRhein、UiO-66-NH?和CuR@UiO66的帶隙；（H-J）CuRhein、UiO-66-NH?和CuR@UiO66的Mott-Schottky（M-S）圖；（K）CuR@UiO66的電荷密度；（L）CuR@UiO66在超聲輻照下產(chǎn)生ROS的Z型機(jī)制示意圖

（3）CuR@UiO66選擇性靶向B淋巴細(xì)胞

為了提高CuR@UiO66對(duì)B淋巴瘤細(xì)胞的靶向能力，將抗CD19抗體與CuR@UiO66偶聯(lián)，并引入mPEG-PO3以增強(qiáng)生物相容性，得到納米復(fù)合材料CRUPPA19（圖3A）。用DPBF和MB探針檢測(cè)活性氧證實(shí)，這些改性不會(huì)影響其聲動(dòng)力活性。使用共聚焦顯微鏡評(píng)估Cy3標(biāo)記的CRUPPA19在A20細(xì)胞和原代單核細(xì)胞中的攝取情況（圖3B）。結(jié)果表明，CRUPPA19可以被CD19過(guò)表達(dá)的B淋巴細(xì)胞選擇性攝取。細(xì)胞內(nèi)的Rhein在發(fā)射520 nm（激發(fā)488 nm）時(shí)檢測(cè)到綠色熒光。用CRUPPA19處理的A20細(xì)胞在無(wú)超聲刺激時(shí)無(wú)綠色熒光信號(hào)，而超聲照射后熒光增強(qiáng)（圖3C），表明超聲觸發(fā)了Rhein的釋放。電感耦合等離子體質(zhì)譜原子發(fā)射光譜法（ICP-AES）定量細(xì)胞內(nèi)鋯含量進(jìn)一步證實(shí)了這一點(diǎn)（圖S18）。共聚焦顯微鏡共定位分析顯示，超聲激活后CRUPPA19可進(jìn)入自噬體（圖3D）。通過(guò)體外熒光成像和ICP-MS測(cè)量不同組織中的鋯含量，評(píng)估CRUPPA19在A20腫瘤攜帶小鼠中的生物分布（圖3E）。CRUPPA19納米顆粒用Cy7標(biāo)記以進(jìn)行體內(nèi)成像。結(jié)果顯示，CRUPPA19在肝臟和脾臟中積累較少，而在腫瘤組織和骨髓中的鋯含量和Cy7熒光強(qiáng)度在給藥后30分鐘達(dá)到峰值（圖3F–H），表明其可以靶向淋巴瘤組織和骨髓微環(huán)境。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，從骨髓中分離出的CD19+淋巴瘤細(xì)胞中存在強(qiáng)烈的Cy7信號(hào)（圖3I、J），進(jìn)一步證實(shí)了CRUPPA19的歸巢能力?？傊?，CRUPPA19的高穩(wěn)定性、生物相容性和淋巴瘤靶向能力使其成為治療BCL的理想納米藥物。

圖3. CRUPPA19可選擇性靶向B淋巴細(xì)胞。（A）通過(guò)將抗CD19抗體和mPEG-PO?結(jié)合到CuR@UiO66中，說(shuō)明CRUPPA19合成的示意圖；（B）顯示A20細(xì)胞和正常單核細(xì)胞（L929）在孵育30分鐘后，Cy3標(biāo)記的CRUPPA19（紅色熒光）攝取的代表性熒光圖像，細(xì)胞核用4′,6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI）（藍(lán)色）染色，比例尺=20 μm；（C）分別培養(yǎng)額外30分鐘和2小時(shí)的CRUPPA19或CRUPPA19+US處理的A20細(xì)胞的熒光圖像，比例尺=20 μm；（D）CRUPPA19或CRUPPA19+US處理的A20細(xì)胞自噬體轉(zhuǎn)位分析1小時(shí)，比例尺=20 μm；（E）建立小鼠BCL模型和評(píng)估體內(nèi)CRUPPA19分布的示意圖；（F）腫瘤攜帶小鼠的代表性原位熒光圖像，顯示Cy7標(biāo)記的CRUPPA19或CRUPP的生物分布；（G）在靜脈注射CRUPPA19或CRUPP后24小時(shí)，腫瘤、股骨（TB）和主要器官的代表性熒光圖像；（H）腫瘤、骨髓（BM）和其他主要器官中Zr含量的變化，表明NPs的生物分布；（I，J）從攜帶A20小鼠骨髓中提取的淋巴瘤細(xì)胞（CD19?）中，Cy7標(biāo)記的CRUPPA19攝取的流式細(xì)胞術(shù)分析

（4）超聲觸發(fā)的CRUPPA19級(jí)聯(lián)放大以誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞死亡

使用2,7-二氯熒光素二乙酸鹽（DCFH-DA）熒光探針檢測(cè)了CRUPPA19處理的A20細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）產(chǎn)生情況。結(jié)果顯示，經(jīng)CRUPPA19處理并超聲照射后的細(xì)胞熒光強(qiáng)烈，表明ROS產(chǎn)生量高（圖4A）。通過(guò)Annexin V-FITC和7-氨基放線菌素D（7-AAD）雙重染色檢測(cè)細(xì)胞凋亡情況，發(fā)現(xiàn)CRUPPA19+US處理的細(xì)胞凋亡率為54%（早期和晚期凋亡的總和），顯著高于其他組（圖4B）。使用pCMV-mCherry-GFP-LC3B質(zhì)粒報(bào)告系統(tǒng)量化自噬通量，結(jié)果顯示CRUPPA19在超聲照射下以劑量依賴(lài)性方式誘導(dǎo)自噬，而未經(jīng)照射的CRUPPA19組則缺乏自噬誘導(dǎo)（圖4C）。CRUPPA19+US治療后，自噬特異性底物p62顯著下調(diào)（圖4D），表明自噬被有效誘導(dǎo)。分析CRUPPA19處理的細(xì)胞中相關(guān)生物標(biāo)志物的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)CRUPPA19介導(dǎo)的聲動(dòng)力治療（SDT）以劑量依賴(lài)性方式導(dǎo)致脂酰化的DLAT寡聚化，鐵氧還蛋白1（FDX1）和脂酰合酶（LIAS）的表達(dá)下調(diào)（圖4D）。分析CRUPPA19處理的A20細(xì)胞中程序性死亡配體1（PDL1）的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)CRUPPA19+US顯著降低了PDL1表面蛋白水平（圖4E）。進(jìn)一步的m6A點(diǎn)印跡（圖4F）、液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用（LC/MS）（圖4G）和基因特異性m6A qPCR（圖4H）顯示，CRUPPA19+US增加了全局m6A RNA甲基化，降低了PDL1轉(zhuǎn)錄本（圖4I）和PDL1蛋白表達(dá)穩(wěn)定性?？傮w而言，CRUPPA19在超聲照射下觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致多模態(tài)程序性細(xì)胞死亡（圖4J）。

圖4. US觸發(fā)的CRUPPA19級(jí)聯(lián)放大以誘導(dǎo)淋巴瘤細(xì)胞死亡。（A）用細(xì)胞內(nèi)1O?探針DCFH-DA染色的不同處理A20細(xì)胞的代表性熒光圖像，標(biāo)尺=50 μm；（B）流式細(xì)胞術(shù)圖顯示經(jīng)指定處理后annexin V-FITC/7-AAD陽(yáng)性A20細(xì)胞的百分比；（C）綠色熒光蛋白（GFP）/紅色熒光蛋白（RFP）比率，表明在適當(dāng)處理的A20細(xì)胞中，經(jīng)GFP-LC3-RFP報(bào)告基因轉(zhuǎn)染后的自噬通量，GFP/RFP比率增加表示自噬通量減少；（D）Western印跡顯示A20細(xì)胞在1 W/cm2的US照射下，經(jīng)不同劑量的CRUPPA19處理5分鐘后，銅死亡或自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)；（E）經(jīng)指定劑量CRUPPA19處理的A20細(xì)胞的表面PD-L1表達(dá)；（F）點(diǎn)印跡和（G）液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）測(cè)定經(jīng)指定劑量CRUPPA19處理的A20細(xì)胞中的m?A mRNA水平；（H）特異性m?A定量聚合酶鏈反應(yīng)（qPCR）顯示經(jīng)CRUPPA19指定劑量處理的A20細(xì)胞中PD-L1 m?A-mRNA水平；（I）PD-L1 mRNA穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)：A20細(xì)胞用CRUPPA19（100 μg/mL）預(yù)處理24小時(shí)，然后與放線菌素D（Act-D）孵育指定時(shí)間，收集細(xì)胞并進(jìn)行qPCR檢測(cè)；（J）說(shuō)明CRUPPA19在體外聲動(dòng)力效應(yīng)的示意圖

使用A20 B淋巴細(xì)胞瘤細(xì)胞在小鼠中建立雙邊腫瘤模型（圖5A）。將A20細(xì)胞移植到每只小鼠的右側(cè)腹部建立原發(fā)腫瘤，并在24小時(shí)后在左側(cè)腹部建立繼發(fā)腫瘤。當(dāng)腫瘤生長(zhǎng)到約250 mm3時(shí)，將小鼠隨機(jī)分為11組（每組6只），分別用不同方法治療。結(jié)果顯示，PBS和PBS+US組腫瘤快速雙邊生長(zhǎng)，所有小鼠在23天內(nèi)死亡。UPPA19介導(dǎo)的聲動(dòng)力治療（SDT）僅抑制原發(fā)腫瘤生長(zhǎng)10.8%，對(duì)遠(yuǎn)處腫瘤影響弱，導(dǎo)致接種后27天內(nèi)100%死亡率。Rhein對(duì)原發(fā)和繼發(fā)腫瘤分別實(shí)現(xiàn)20.5%和17.6%的生長(zhǎng)抑制。CuRhein+US治療導(dǎo)致雙側(cè)腫瘤生長(zhǎng)抑制（TGI）27.3%和24.5%，并使小鼠生存期延長(zhǎng)至38天?？筆DL1和抗CD20抗體治療的雙側(cè)TGI率分別為33.2%和49.7%，生存期分別為37天和43天（P<0.05）。CRUPPA19在無(wú)US刺激時(shí)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用，但CRUPPA19+US實(shí)現(xiàn)了初級(jí)腫瘤的近完全消融，并抑制了90.4%的遠(yuǎn)處腫瘤生長(zhǎng)，所有小鼠均存活至第80天（圖5B-F）。病理染色證實(shí)，CRUPPA19+US顯著降低了雙側(cè)腫瘤組織中PCNA陽(yáng)性細(xì)胞的比例（分別降低了94.6%和95.5%）。CRUPPA19+US顯著降低了骨髓中CD19+淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，降低了94.7%（圖5G，I），表明其可以消除骨髓深處的游離淋巴瘤細(xì)胞。此外，CRUPPA19+US還逆轉(zhuǎn)了腫瘤小鼠的脾腫大（圖5H，J）。

評(píng)估CRUPPA19在超聲照射下的免疫治療機(jī)制，發(fā)現(xiàn)接受CRUPPA19和超聲照射治療的小鼠在原發(fā)腫瘤組織中HMGB1、CRT和ATP的表達(dá)水平高出5倍（圖5K），證實(shí)了CRUPPA19介導(dǎo)的SDT觸發(fā)了腫瘤中的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）。CRUPPA19+US顯著增加了CD80+CD86+成熟DCs的比例至54.3%（圖5L），并增加了腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)至27.0%（圖5M）。該組中IFN-γ的血清水平最高（圖5P），且腫瘤組織中PDL1表達(dá)最低，m6A-mRNA水平最高（圖5N、O）。這些結(jié)果表明，CRUPPA19介導(dǎo)的SDT通過(guò)全局m6A-mRNA甲基化下調(diào)PDL1，激活T細(xì)胞，促進(jìn)DC成熟并增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的腫瘤識(shí)別能力。

圖5. CRUPPA19在淋巴瘤小鼠模型中的超聲免疫治療效應(yīng)。（A）說(shuō)明A20雙側(cè)腫瘤模型建立和CRUPPA19介導(dǎo)的超聲免疫治療的時(shí)間表。（B）所示組別原發(fā)腫瘤和（C）遠(yuǎn)處腫瘤的生長(zhǎng)曲線。（D）所示組別原發(fā)腫瘤和（E）遠(yuǎn)處腫瘤的TGI比率。（F）顯示不同處理A20攜帶小鼠80天總生存概率的Kaplan-Meier曲線。（G）接受者小鼠Wright-Giemsa染色骨髓（BM）涂片的代表性圖像。標(biāo)尺=20μm。（H）所示組別脾臟和相應(yīng)的蘇木精和伊紅（H&E）染色組織切片的代表性圖像。標(biāo)尺=1 cm（脾臟圖像）；100μm（H&E染色）。（I）所示組別A20攜帶小鼠中CD19+淋巴瘤細(xì)胞的百分比。（J）所示組別脾臟重量。（K）所示組別原發(fā)腫瘤中HMGB1的相對(duì)表達(dá)水平。（L）所示組別遠(yuǎn)處腫瘤中成熟DCs的百分比（CD80+CD86+細(xì)胞在CD11c+細(xì)胞上篩選）。(M)指示組遠(yuǎn)端腫瘤中CD8+T細(xì)胞（在CD3+T細(xì)胞上篩選）的百分比。（N）指示組遠(yuǎn)端腫瘤中PDL1的表達(dá)。（O）通過(guò)LC/MS測(cè)量的遠(yuǎn)端腫瘤中m6A mRNA水平。（P）指示組血清中IFN-γ水平