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針對(duì)上述問(wèn)題上復(fù)旦大學(xué)馬延磊團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種能夠?qū)崿F(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎（UC）靶向藥物遞送的黏膜黏附光響應(yīng)水凝膠，以克服現(xiàn)有治療手段因非特異性藥物遞送導(dǎo)致的全身副作用，以及藥物在炎癥部位的滯留時(shí)間短、療效有限的問(wèn)題。該文章于2025年03月14日以《Enabling Targeted Drug Delivery for Treatment of Ulcerative Colitis with Mucosal-Adhesive Photoreactive Hydrogel》為題發(fā)表于《Advanced Science》（DOI：10.1002/advs.202404836）。

（1）水凝膠的制備與表征

圖1A示意圖展示了HANB/HAMA水凝膠的構(gòu)建機(jī)制，通過(guò)光觸發(fā)偶聯(lián)反應(yīng)（PTPC）實(shí)現(xiàn)水凝膠的快速交聯(lián)。圖1B和圖1C展示了不同固含量（2.37%、4.74%和7.11%）的HANB/HAMA水凝膠的拉伸應(yīng)力-應(yīng)變曲線以及拉伸強(qiáng)度和斷裂功，結(jié)果表明4.74%固含量的水凝膠具有最高的拉伸強(qiáng)度（200.675 ± 13.025 kPa）和斷裂功（60.094 ± 14.458 kJ m-3），顯示出優(yōu)異的機(jī)械性能。圖1D的流變分析顯示，所有水凝膠在紫外光照射后迅速完成凝膠化，儲(chǔ)能模量（G'）顯著高于損耗模量（G''），表明水凝膠具有良好的穩(wěn)定性。圖1E的注射力測(cè)試表明，2.37%和4.74%固含量的水凝膠在37℃下具有良好的可注射性，這對(duì)于內(nèi)鏡遞送至關(guān)重要。圖1F展示了不同固含量水凝膠在PBS中的溶脹比，4.74%固含量的水凝膠溶脹比為143.83 ± 3.53%，顯著低于傳統(tǒng)水凝膠，降低了腸梗阻的風(fēng)險(xiǎn)。圖1G顯示了水凝膠在透明質(zhì)酸酶存在下的降解特性，隨著透明質(zhì)酸酶濃度的增加或固含量的降低，水凝膠的降解速率加快，表明其具有良好的生物可降解性。

圖1 HANB/HAMA水凝膠的設(shè)計(jì)與表征。（A）HANB/HAMA水凝膠構(gòu)建機(jī)制示意圖；（B）不同固體含量的HANB/HAMA水凝膠的拉伸應(yīng)力-應(yīng)變曲線；（C）不同固體含量的HANB/HAMA水凝膠的拉伸強(qiáng)度和斷裂功；（D）不同固體含量的HANB/HAMA水凝膠的流變分析；（E）不同固體含量的HANB/HAMA水凝膠的注射力；（F）不同固體含量的HANB/HAMA水凝膠在PBS中的溶脹比；（G）不同固體含量的HANB/HAMA水凝膠在含透明質(zhì)酸酶的降解曲線

（2）HANB/HAMA水凝膠的組織粘附能力

圖2A和圖2B分別展示了通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)180度剝離測(cè)試和搭接-剪切測(cè)試測(cè)定的HANB/HAMA水凝膠的界面韌性和剪切強(qiáng)度，結(jié)果表明，隨著固含量的增加，水凝膠的界面韌性和剪切強(qiáng)度均有所提高。圖2C進(jìn)一步比較了不同固含量水凝膠的界面韌性和剪切強(qiáng)度，其中4.74%和7.11%固含量的水凝膠展現(xiàn)出較高的界面韌性和剪切強(qiáng)度，分別為45.33 ± 5.62 J m-2和46.77 ± 7.49 kPa，這顯著高于沒(méi)有NB基團(tuán)的HAMA水凝膠。圖2D的明場(chǎng)和熒光圖像顯示了水凝膠與豬皮膚組織的緊密相互作用，表明水凝膠能夠牢固地黏附在濕組織表面。圖2E的進(jìn)一步證實(shí)了水凝膠在反復(fù)拉伸、扭曲、彎曲和水沖洗后的穩(wěn)定性，這表明HANB/HAMA水凝膠在動(dòng)態(tài)腸道環(huán)境中具有良好的適應(yīng)性和穩(wěn)定性。

圖2 HANB/HAMA水凝膠的組織粘附。（A）180度剝離測(cè)試；（B）搭接-剪切試驗(yàn)；（C）不同固體含量的HANB/HAMA水凝膠的界面韌性和剪切強(qiáng)度；（D）水凝膠-豬皮的明場(chǎng)和熒光圖像；（E）HANB/HAMA水凝膠在用PBS潤(rùn)濕的新鮮豬皮膚上的組織粘附的照片

圖3A的HE染色結(jié)果顯示，HANB/HAMA水凝膠在結(jié)腸黏膜上展現(xiàn)出顯著的黏附能力，相比之下，GelMA水凝膠在給藥后1天即出現(xiàn)明顯的脫落，表明HANB/HAMA水凝膠具有更強(qiáng)的組織黏附性。圖3B通過(guò)IVIS成像系統(tǒng)檢測(cè)了不同水凝膠在結(jié)腸中的保留時(shí)間，結(jié)果顯示，HANB/HAMA水凝膠在體內(nèi)的保留時(shí)間顯著長(zhǎng)于GelMA水凝膠和游離ICG溶液，表明其在炎癥部位的滯留能力更強(qiáng)。圖3C對(duì)圖3B的結(jié)果進(jìn)行了量化分析，進(jìn)一步證實(shí)了HANB/HAMA水凝膠在結(jié)腸中的保留時(shí)間更長(zhǎng)，這有助于提高藥物在炎癥部位的濃度，從而增強(qiáng)治療效果。

圖3 HANB/HAMA水凝膠顯示出更好的炎癥結(jié)腸粘附性和長(zhǎng)保留。（A）HANB/HAMA（左，3天）和GelMA（右，1天）水凝膠在內(nèi)窺鏡注射后粘附到結(jié)腸黏膜的代表性HE染色；（B）IVIS成像系統(tǒng)檢測(cè)水凝膠在結(jié)腸的保留時(shí)間；（C）水凝膠的平均熒光強(qiáng)度

（3）HANB/HAMA水凝膠可改善UC治療的藥物藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布

圖4A定量分析了布地奈德（Bud）在結(jié)腸中的分布，結(jié)果顯示，通過(guò)水凝膠遞送的布地奈德在結(jié)腸中的濃度顯著高于其他遞送方式。圖4B通過(guò)計(jì)算曲線下面積（AUC）進(jìn)一步證實(shí)了水凝膠遞送的布地奈德在結(jié)腸中的累積量顯著增加，是灌腸遞送的9.59倍。圖4C和圖4D分別展示了布地奈德在血液中的分布和累積量，結(jié)果顯示，水凝膠遞送顯著降低了布地奈德在血液中的最大濃度（Cmax）和累積暴露量，分別減少了70.3%和42.7%，表明水凝膠遞送能夠有效減少藥物的全身暴露。這些結(jié)果表明，HANB/HAMA水凝膠能夠顯著提高布地奈德在結(jié)腸炎癥部位的濃度，同時(shí)減少其在全身的分布，從而降低副作用并提高治療效果。

圖4 載藥的HANB/HAMA表現(xiàn)出更好的藥代動(dòng)力學(xué)和較高的炎癥部位藥物濃度。（A）結(jié)腸中藥物分布的定量分析；（B）結(jié)腸中藥物的累積量；（C，D）結(jié)腸炎小鼠血漿中的藥物分布（C）和累積量（D）

（4）HANB/HAMA水凝膠給藥增強(qiáng)UC治療效果

圖5A展示了DSS誘導(dǎo)慢性結(jié)腸炎的示意圖。圖5B和圖5C分別展示了不同治療組大鼠在6周內(nèi)的體重變化和疾病活動(dòng)指數(shù)（DAI）變化，結(jié)果顯示，通過(guò)水凝膠遞送布地奈德的大鼠體重下降顯著減少，DAI也顯著低于對(duì)照組和通過(guò)灌腸遞送布地奈德的大鼠。圖5D對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)各組大鼠的結(jié)腸長(zhǎng)度進(jìn)行了定量分析，結(jié)果顯示，水凝膠遞送布地奈德的大鼠結(jié)腸長(zhǎng)度更長(zhǎng)，表明結(jié)腸損傷程度較輕。圖5E展示了各組大鼠的結(jié)腸損傷評(píng)分，進(jìn)一步證實(shí)了水凝膠遞送布地奈德在減輕結(jié)腸損傷方面的優(yōu)勢(shì)。

圖5 載藥的 HANB/HAMA 水凝膠在慢性結(jié)腸炎大鼠中發(fā)揮更強(qiáng)的功效。（A）DSS 誘導(dǎo)的慢性結(jié)腸炎治療的示意圖；（B，C）6 周內(nèi)各組體重（B）和疾病活動(dòng)指數(shù)（DAI）變化（C）；（D）實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)各組定量結(jié)腸長(zhǎng)度；（E）實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)各組結(jié)腸損傷評(píng)分

（5）內(nèi)窺鏡引導(dǎo)的藥物遞送減輕結(jié)腸炎模型中的炎癥和組織纖維化

圖6A的免疫組化染色結(jié)果顯示，DSS處理的大鼠結(jié)腸組織中促炎細(xì)胞因子TNF-α的表達(dá)顯著增加，而通過(guò)水凝膠遞送布地奈德治療的大鼠結(jié)腸中TNF-α的表達(dá)顯著降低，表明水凝膠遞送能夠有效抑制炎癥反應(yīng)。圖6B的CD86熒光染色顯示，DSS處理組的結(jié)腸組織中M1型巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)顯著增加，而水凝膠遞送布地奈德治療顯著減少了這種浸潤(rùn)，進(jìn)一步支持了其抗炎作用。圖6C的Masson染色結(jié)果顯示，DSS處理組的結(jié)腸組織中膠原蛋白的表達(dá)和沉積顯著增加，表明組織纖維化程度較高，而水凝膠遞送布地奈德治療顯著減少了膠原蛋白的表達(dá)和沉積，顯示出其在減輕組織纖維化方面的優(yōu)勢(shì)。圖6D的免疫熒光染色顯示，DSS處理組的結(jié)腸組織中CD31和α-SMA的表達(dá)顯著增加，表明血管生成和纖維化程度較高，而水凝膠遞送布地奈德治療顯著降低了這些標(biāo)志物的表達(dá)，進(jìn)一步證實(shí)了其在抑制纖維化和促進(jìn)組織修復(fù)方面的有效性。

圖6 抑制DSS誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎癥和免疫反應(yīng)。（A）IHC染色；（B）CD86免疫熒光染色；（C）Masson染色；（D）治療后各組大鼠結(jié)腸組織中CD31、α-SMA的代表性熒光染色

（6）水凝膠介導(dǎo)的藥物遞送恢復(fù)腸道微生物群

圖7A展示了通過(guò)16S rDNA測(cè)序分析得到的腸道菌群α多樣性結(jié)果，顯示DSS處理的大鼠腸道菌群豐富度顯著下降，而水凝膠遞送布地奈德治療顯著提高了α多樣性，表明其能夠恢復(fù)腸道菌群的多樣性。圖7B的非度量多維標(biāo)度（NMDS）分析顯示，不同處理組之間的腸道菌群β多樣性存在顯著差異，水凝膠遞送布地奈德組的菌群結(jié)構(gòu)與對(duì)照組更為接近，進(jìn)一步支持了其在調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)方面的作用。圖7C的熱圖展示了各組大鼠腸道菌群在屬水平上的相對(duì)豐度變化，結(jié)果顯示，水凝膠遞送布地奈德顯著增加了有益菌（如De?uviitaleaceae_UCG-011）的豐度，同時(shí)降低了有害菌（如Bacteroides_acidifaciens、Helicobacter和Peptococcaceae）的豐度。圖7D進(jìn)一步量化了這些特定菌群的相對(duì)豐度變化，證實(shí)了水凝膠遞送布地奈德在調(diào)節(jié)腸道菌群組成方面的有效性。

圖7 治療后腸道微生物群的 rRNA 測(cè)序分析。（A）操作分類(lèi)單位（OTU）顯示了微生物群落的多樣性；（B）主坐標(biāo)分析（PCoA）顯示腸道菌群的多樣性；（C）熱圖顯示了屬水平上微生物組成譜的相對(duì)豐度；（D）選定分類(lèi)群的相對(duì)豐度