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協(xié)同融合生物力學(xué)、生物源性和生物電特性的生物材料，為構(gòu)建與組織真實(shí)、無(wú)縫且多功能的生物界面提供了可能性。特別是，生物電子學(xué)已經(jīng)成為捕捉生理信號(hào)、監(jiān)測(cè)炎癥用于診斷，以及執(zhí)行靶向治療的重要工具。然而，傳統(tǒng)生物電子學(xué)面臨的主要挑戰(zhàn)在于其與生物組織的整合，主要源于機(jī)械、化學(xué)和生物特性之間的差異。機(jī)械性能的不匹配會(huì)導(dǎo)致界面的不連續(xù)性，進(jìn)而影響信號(hào)傳遞的準(zhǔn)確性。雖然水凝膠作為中間層在電子系統(tǒng)與生物系統(tǒng)之間起到了橋梁作用，但在滿(mǎn)足組織功能調(diào)節(jié)所需的細(xì)胞活性方面可能存在不足。因此，當(dāng)前生物電子學(xué)在炎癥監(jiān)測(cè)應(yīng)用中缺乏同步免疫調(diào)節(jié)的生物源特性，這一局限性削弱了其在應(yīng)對(duì)多種復(fù)雜疾病時(shí)的多功能潛力。

針對(duì)上述問(wèn)題，美國(guó)芝加哥大學(xué)田博之、岳繼平團(tuán)隊(duì)與來(lái)自美國(guó)羅格斯大學(xué)牛思淼團(tuán)隊(duì)提出了一種主動(dòng)生物集成活體電子平臺(tái)（ABLE平臺(tái)），ABLE平臺(tái)的多功能性源于生物特性、生物力學(xué)和生物電特性之間的協(xié)同作用。該水凝膠由明膠和木薯淀粉構(gòu)成雙網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，其中明膠作為蛋白基質(zhì)，具有天然來(lái)源和優(yōu)異的成膠性能，木薯淀粉通過(guò)糊化和回生處理釋放直鏈淀粉，與明膠形成生物相容性網(wǎng)絡(luò)。水凝膠具備高含水量（>75%）、超軟組織相容性（剪切模量4 kPa）及豐富的羥基，賦予其優(yōu)異的細(xì)菌相容性和黏附性能，能夠支持表皮葡萄球菌長(zhǎng)期存活（至少4天），并在凍干后可通過(guò)復(fù)水恢復(fù)活性。此外，該水凝膠具有低阻抗（<500Ω）和組織樣粘彈性，適合與生物組織無(wú)縫整合，可用于長(zhǎng)期電生理記錄，并支持多種組織應(yīng)用的機(jī)械性能調(diào)節(jié)。通過(guò)電生理記錄和無(wú)線探測(cè)皮膚電阻抗、體溫和濕度，ABLE能夠監(jiān)測(cè)微生物驅(qū)動(dòng)的銀屑病干預(yù)。該文章于2024年5月30日以《Active biointegrated living electronics for managing inflammation》為題發(fā)表于《 Science 》（DOI：10.1126/science.adl1102）。

圖1 研究示意圖

（1）ABLE生物基質(zhì)的設(shè)計(jì)與評(píng)價(jià)

在設(shè)計(jì)一種適合表皮葡萄球菌（S. epidermidis）長(zhǎng)期存活的水凝膠基質(zhì)時(shí)，該研究從自然生物膜中汲取靈感，尤其是那些能夠促進(jìn)細(xì)菌存活并調(diào)節(jié)群體行為的生物膜結(jié)構(gòu)。為模擬生物膜中的關(guān)鍵成分——蛋白質(zhì)基質(zhì)和胞外多糖，采用蛋白質(zhì)與多糖聚合物構(gòu)建了雙網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，成功開(kāi)發(fā)出一種生物相容性水凝膠基質(zhì)（圖2A）。其中，明膠因其天然來(lái)源和優(yōu)越的成膠性能被選為主要蛋白基質(zhì)，相較于合成水凝膠（如聚丙烯酰胺），明膠展現(xiàn)出更優(yōu)的細(xì)菌相容性，同時(shí)為細(xì)菌群落生長(zhǎng)提供了理想的自然環(huán)境。多糖成分的篩選則包括多種生物源性與合成聚合物，最終發(fā)現(xiàn)木薯淀粉最適合支持表皮葡萄球菌的存活（圖2B和C）。在水凝膠制備過(guò)程中，研究引入了熱冷循環(huán)的明膠化與回生過(guò)程，顯著降低了淀粉的結(jié)晶度，改變了顆粒形態(tài)，并釋放出直鏈淀粉（圖2D）。水化的直鏈淀粉與細(xì)菌相互作用，形成了高度生物相容的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)（圖2C和E），為細(xì)菌的長(zhǎng)期存活提供了理想環(huán)境。明膠化過(guò)程顯著延長(zhǎng)了細(xì)菌在水凝膠基質(zhì)中的存活時(shí)間（圖2F）。研究表明，該水凝膠基質(zhì)中的細(xì)菌存活時(shí)間可達(dá)至少4天，顯著優(yōu)于普通水凝膠。此外，冷凍干燥的活性水凝膠可在-80℃條件下保存長(zhǎng)達(dá)30天，其活性在存儲(chǔ)期間基本不受影響。如有細(xì)菌存活損失，通過(guò)將復(fù)水后的水凝膠在室溫下靜置一夜即可恢復(fù)，甚至超越初始水平，展現(xiàn)出卓越的可復(fù)性。這種蛋白-多糖復(fù)合水凝膠的設(shè)計(jì)不僅延長(zhǎng)了細(xì)菌的存活時(shí)間，還提供了一個(gè)高效、穩(wěn)定的生物相容系統(tǒng)，可支持細(xì)菌的長(zhǎng)期封裝。這一創(chuàng)新為生物電子設(shè)備與活體細(xì)胞的長(zhǎng)期集成提供了技術(shù)保障，并為進(jìn)一步的皮膚免疫調(diào)節(jié)與炎癥管理應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

圖2.活體生物界面的設(shè)計(jì)。（A）模擬生物膜的天然組成。（B）不同多糖維持細(xì)菌活力的能力。（C）在糊化過(guò)程中，直鏈淀粉從淀粉顆粒內(nèi)部的無(wú)定形薄片中泄漏出來(lái)，對(duì)細(xì)菌的生存能力的影響。（D）淀粉顆粒在不同溫度下熱處理后的結(jié)構(gòu)變化。（E）表皮葡萄球菌在活的水凝膠基質(zhì)內(nèi)的分布。（F）淀粉糊化對(duì)細(xì)菌在活的水凝膠基質(zhì)生存能力的影響。（H）記錄肌電信號(hào)的活體水凝膠混合網(wǎng)狀電子裝置的結(jié)構(gòu)構(gòu)型的示意圖及照片。（I）空間強(qiáng)度圖顯示了大鼠腿部 15 個(gè)電通道的肌電活動(dòng)。（J）電生理記錄。

（2）ABLE平臺(tái)監(jiān)測(cè)和治療皮膚疾病

銀屑病的臨床表現(xiàn)包括皮膚脫屑、上皮增厚、炎癥反應(yīng)加劇以及宿主皮膚微生物失調(diào)等特征，而這些癥狀與IMQ（imiquimod）誘導(dǎo)的銀屑病小鼠模型非常相似，使得該模型成為研究銀屑病的經(jīng)典體內(nèi)模型。研究人員將ABLE設(shè)備應(yīng)用于銀屑病小鼠模型（圖3A）進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)研究。研究人員使用了一種帶有旋涂活體界面的網(wǎng)狀電子設(shè)備（圖1B；圖3B）進(jìn)行臨床前評(píng)估。這種設(shè)備的設(shè)計(jì)使其能夠穩(wěn)定記錄小鼠的六導(dǎo)聯(lián)心電圖（包括I、II、III、aVL、aVR和aVF導(dǎo)聯(lián)），并通過(guò)電生理信號(hào)分析提供關(guān)于皮膚疾病狀況的有價(jià)值信息。在健康小鼠的實(shí)驗(yàn)中，ABLE設(shè)備成功地記錄了六導(dǎo)聯(lián)心電圖，且其信噪比保持在18.97 dB（圖3C），表現(xiàn)出良好的信號(hào)穩(wěn)定性。然而，在患有銀屑病癥狀的小鼠中，心電圖的信噪比明顯下降，降至7.96 dB（圖3D）。這一變化主要與銀屑病導(dǎo)致的皮膚增厚有關(guān)，增厚的皮膚阻礙了信號(hào)的正常傳輸。盡管如此，這一信號(hào)變化提供了關(guān)于皮膚病理變化的定性數(shù)據(jù)，使得ABLE設(shè)備成為監(jiān)測(cè)銀屑病及其相關(guān)皮膚問(wèn)題的有效工具。值得注意的是，當(dāng)ABLE設(shè)備應(yīng)用于銀屑病小鼠的皮膚上4天后，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，記錄到的心電圖信噪比相比于治療前顯著提高，表明皮膚癥狀得到了緩解（與第0天相比）。這種顯著的改善反映了ABLE系統(tǒng)中的活體組分在銀屑病小鼠模型中發(fā)揮的積極作用，尤其是在調(diào)節(jié)和緩解皮膚炎癥方面。這一發(fā)現(xiàn)不僅證明了ABLE設(shè)備在記錄電生理信號(hào)方面的高效性，還展示了其通過(guò)生物發(fā)生線索調(diào)節(jié)銀屑病等炎癥性皮膚疾病的潛力。

圖3. ABLE 能夠記錄銀屑病的電生理信號(hào)，診斷并治療銀屑病。（A）ABLE在牛皮癬診斷和治療中的功能示意圖。（B）用于sECG記錄的活體水凝膠混合網(wǎng)狀電子裝置的結(jié)構(gòu)示意圖和照片。（C）有代表性的六導(dǎo)聯(lián)心電圖信號(hào)顯示 I、II、III、aVL、aVR 和 aVF 導(dǎo)聯(lián)的心律。（D）活體生物電子設(shè)備報(bào)告。（E）基于 FPCB 的 ABLE 結(jié)構(gòu)示意圖。（F）用于皮膚監(jiān)測(cè)和活體水凝膠調(diào)制的無(wú)線生物電子學(xué)電路圖。（G）ABLE 治療牛皮癬的第 0 天和第 4 天的代表性照片。（H）用 ABLE 測(cè)量牛皮癬皮損阻抗。（I）ABLE 上的消毒電極通過(guò) 3.5 V 的直流電壓在 30 分鐘內(nèi)對(duì)活水凝膠進(jìn)行消毒。圖為消毒前（上）和消毒后（下）的共聚焦圖像。

（3）ABLE療法的機(jī)制研究

研究人員發(fā)現(xiàn)，ABLE治療不僅對(duì)銀屑病小鼠的皮膚產(chǎn)生了顯著療效，還能夠影響全身免疫系統(tǒng)的功能。特別是在治療第4天時(shí)，觀察到小鼠脾臟重量的減輕，這表明ABLE設(shè)備能夠有效調(diào)節(jié)全身免疫反應(yīng)，改善免疫系統(tǒng)的功能。這一結(jié)果表明，ABLE不僅在局部治療上具有優(yōu)勢(shì)，還能夠發(fā)揮全身性的免疫調(diào)節(jié)作用。治療效果還延伸至直接治療區(qū)域相鄰的銀屑病皮膚組織，進(jìn)一步證明了該系統(tǒng)的廣泛作用。通過(guò)血紅素和伊紅（H&E）染色，發(fā)現(xiàn)治療后的銀屑病皮膚組織中，表皮增厚、過(guò)度角化和皮膚炎癥的情況得到了顯著緩解（圖4A）。這種改善表明，ABLE系統(tǒng)能夠有效緩解銀屑病典型的皮膚病變。相對(duì)而言，單獨(dú)使用含有生物電子設(shè)備的水凝膠基質(zhì)（即不含細(xì)菌成分的載體）對(duì)銀屑病的治療效果則較為有限，說(shuō)明活體細(xì)菌成分在治療過(guò)程中的關(guān)鍵作用。免疫組織化學(xué)（IHC）分析進(jìn)一步揭示了ABLE治療對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。細(xì)胞角蛋白14和F4/80的免疫組化染色顯示，在ABLE治療后，巨噬細(xì)胞的活性明顯降低（圖4B）。同時(shí)，CD4和CD8的IHC染色結(jié)果顯示，T輔助細(xì)胞（CD4陽(yáng)性）和細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD8陽(yáng)性）的數(shù)量顯著減少，進(jìn)一步證實(shí)了ABLE對(duì)T細(xì)胞亞群的有效調(diào)控。流式細(xì)胞術(shù)分析銀屑病皮膚組織中的免疫細(xì)胞群體顯示，ABLE治療后，CD4陽(yáng)性T細(xì)胞的比例顯著減少，這進(jìn)一步支持了ABLE在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中的作用。此外，Ki-67免疫染色結(jié)果表明表皮細(xì)胞增殖明顯減少，提示治療過(guò)程中皮膚細(xì)胞的過(guò)度增生得到了有效抑制。血管生成也是銀屑病發(fā)病的一個(gè)重要方面，CD31免疫熒光和IHC染色顯示，在ABLE治療后的樣本中，皮膚中的擴(kuò)張血管數(shù)量相較于對(duì)照組（IMQ誘導(dǎo)的銀屑病小鼠，無(wú)治療）顯著減少（圖4C）。這一結(jié)果表明，ABLE不僅調(diào)節(jié)了免疫反應(yīng)，還能有效抑制過(guò)度的新生血管形成，進(jìn)一步改善銀屑病的臨床癥狀。炎癥因子的水平分析進(jìn)一步支持了這些發(fā)現(xiàn)。通過(guò)對(duì)治療后皮膚組織中細(xì)胞因子的分析，結(jié)果顯示，促進(jìn)炎癥細(xì)胞招募、調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和銀屑病進(jìn)展的關(guān)鍵細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-17（IL-17）、干擾素-γ（IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和IL-1等的水平顯著降低（圖4D）。這些細(xì)胞因子的減少表明，ABLE通過(guò)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子的作用，顯著緩解了銀屑病的炎癥反應(yīng)。

（4）基因測(cè)序分析

為了進(jìn)一步了解ABLE對(duì)皮膚微生物群的影響，研究人員對(duì)治療后的小鼠皮膚樣本進(jìn)行了16S核糖體RNA基因測(cè)序分析。線性判別分析效應(yīng)大?。↙EfSe）的結(jié)果表明，ABLE能夠顯著調(diào)節(jié)銀屑病小鼠的皮膚微生物群，將其從銀屑病狀態(tài)恢復(fù)到更健康的狀態(tài)（圖4E）?；赽eta多樣性的主坐標(biāo)分析（PCoA）顯示，治療組小鼠的皮膚微生物群與對(duì)照組相比有顯著差異，但與健康小鼠的微生物群極為相似，表明ABLE治療能夠恢復(fù)皮膚微生物的健康平衡。在物種水平上，進(jìn)一步的分析顯示，治療后皮膚上S. epidermidis的豐度有所降低（圖4F），這表明在ABLE的生物電子控制下，S. epidermidis相關(guān)的安全問(wèn)題較低。同時(shí)，與銀屑病發(fā)展密切相關(guān)的S. aureus豐度也顯著減少（圖4F），進(jìn)一步證明了ABLE系統(tǒng)在抑制病原菌方面的潛力。研究還發(fā)現(xiàn)，ABLE治療能夠調(diào)節(jié)其他皮膚微生物的豐度，例如紅球菌屬（Rhodococcus erythropolis）和酸性桿菌屬（Delftia acidovorans），這些微生物的變化可能有助于改善皮膚健康，雖然這些結(jié)果仍需要進(jìn)一步的系統(tǒng)性研究?？傮w而言，ABLE系統(tǒng)通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、細(xì)胞增殖、新生血管生成和細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥等多個(gè)機(jī)制，展現(xiàn)了其在治療銀屑病中的廣泛潛力。同時(shí)，微生物群調(diào)節(jié)的作用也為銀屑病的精準(zhǔn)治療提供了新的思路和可能性。未來(lái)的研究可能會(huì)進(jìn)一步揭示ABLE系統(tǒng)在其他炎癥性皮膚疾病中的應(yīng)用潛力，推動(dòng)其在臨床治療中的廣泛應(yīng)用。

圖4. ABLE 用于研究疾病治療中的活體生物界面-組織相互作用。（A）H&E 染色的代表性圖像。（B）代表性的細(xì)胞角蛋白 14 和 F4/80 雙重免疫組織化學(xué)染色圖像。（C）代表性的 CD31 免疫熒光染色圖像。（D）皮損的細(xì)胞因子分析。（E）LEfSe 物種分析。（F）金黃色葡萄球菌（S. aureus）的相對(duì)豐度。（G）熱圖顯示與銀屑病相關(guān)基因的表達(dá)譜。（H）基因本體論（GO）和弦圖顯示。（I）GO富集分析。（J）ABLE調(diào)節(jié)炎癥性皮膚環(huán)境并在 IMQ 誘導(dǎo)的銀屑病中發(fā)揮治療作用的機(jī)制示意圖。

研究小結(jié)：

該團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了集成活體生物界面-生物電子設(shè)備在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的療效。在IMQ誘導(dǎo)的銀屑病模型中，活體生物電子設(shè)備通過(guò)活體界面顯著改善了治療效果，展示了其在臨床應(yīng)用中的潛在價(jià)值。該設(shè)備實(shí)現(xiàn)了活體材料與電氣系統(tǒng)的高效連接，為探索生物系統(tǒng)與非生物系統(tǒng)之間的相互作用提供了全新途徑。盡管蠕蟲(chóng)療法在某些自身免疫性疾病中展現(xiàn)了顯著療效，但因缺乏全面研究而存在諸多局限性。而活體生物電子學(xué)的興起，為深入研究潛在有害生物與人體組織之間的動(dòng)態(tài)關(guān)系提供了可控性的新視角。