IF：18.5 中大蔣樂倫/易長青教授團(tuán)隊(duì)《AFM》：一種用于糖尿病傷口治療的聚合物水凝膠多功能診療貼片
專欄：學(xué)術(shù)前沿
發(fā)布日期：2024-07-22
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無法愈合的慢性傷口對公共衛(wèi)生構(gòu)成重大挑戰(zhàn)，特別是在糖尿病的情況下。糖尿病以高血糖為特征，可引發(fā)骨感染等多種糖尿病相關(guān)并發(fā)癥，給醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。目前，全球糖尿病患者超過 4.63 億，預(yù)計(jì)到 2045 年，這一數(shù)字將增至7億。受高血糖的影響，糖尿病患者傷口愈合受損、炎癥延長、上皮動力學(xué)降低，很大程度上會導(dǎo)致慢性創(chuàng)傷的產(chǎn)生，嚴(yán)重者將引發(fā)截肢甚至是死亡的發(fā)生。傷口愈合是一個(gè)動態(tài)且復(fù)雜的過程，特異性實(shí)時(shí)監(jiān)測傷口，及時(shí)診斷，并調(diào)整治療方案，以滿足糖尿病慢性傷口患者的復(fù)雜需求，仍然是慢性傷口監(jiān)護(hù)領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。盡管目前已存在許多關(guān)于刺激響應(yīng)型多功能聚合物材料的傷口貼片研究，但此類貼片仍存在無法提供傷口愈合的實(shí)時(shí)信息，易受環(huán)境干擾，釋藥量不準(zhǔn)確等問題，阻礙了傷口的個(gè)性化精準(zhǔn)有效的治療。
針對上述問題，中山大學(xué)蔣樂倫/易長青教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合以色列理工學(xué)院Hossam Haick提出了一種新的基于聚合物水凝膠的糖尿病傷口多功能診療貼片，旨在解決傷口實(shí)時(shí)監(jiān)測和按需治療的關(guān)鍵需求，促進(jìn)糖尿病患者慢性非愈合傷口的最佳愈合。該貼片采用了多功能和電響應(yīng)的聚合物材料，利用智能水凝膠和可穿戴生物電子設(shè)備的交叉結(jié)合來促進(jìn)糖尿病傷口按需管理。智能多功能水凝膠（MFCPH）是這一創(chuàng)新設(shè)計(jì)的核心，具有高載藥率、導(dǎo)電性和抗菌能力等特性，為傷口愈合創(chuàng)造了有利的環(huán)境，通過電化學(xué)檢測技術(shù)可連續(xù)監(jiān)測傷口部位葡萄糖和pH值水平，并根據(jù)傷口狀況通過離子導(dǎo)入和電刺激提供個(gè)性化精準(zhǔn)治療?？傮w而言，這種診療貼片結(jié)合了先進(jìn)的聚合物材料和電控治療方法，為糖尿病慢性傷口的按需管理提供了新方法和新思路。相關(guān)研究在2024年2月29日以“Polymer Hydrogel-Based Multifunctional Theranostics for Managing Diabetic Wounds”為題發(fā)表于《Advanced Functional Materials》（DOI：https://doi.org/10.1002/adfm.202315564 ）上。中山大學(xué)深圳校區(qū)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院碩士生龔霞，博士生鄭穎和南華大學(xué)電氣工程學(xué)院楊健副教授為論文的共同第一作者，蔣樂倫教授，易長青教授，以色列理工學(xué)院的Hossam Haick教授為論文的共同通訊作者。
（1）無線診療傷口管理系統(tǒng)的設(shè)計(jì)
圖1 用于糖尿病傷口管理的無線治療診斷系統(tǒng)
該無線治療診斷傷口管理系統(tǒng)由定制的智能手機(jī)應(yīng)用程序、可穿戴電子設(shè)備和Thera-patch組成（圖1a、b）。其中，MFCPH是將聚多巴胺摻雜的聚吡咯（PDA-PPy）納米纖維納入聚丙烯酰胺（PAM）網(wǎng)絡(luò)制成的。這種結(jié)構(gòu)和PDA-PPy納米纖維的聚陽離子主鏈賦予水凝膠高載藥量、透光率、皮膚粘附性、導(dǎo)電性和抗菌性能（圖1c）。裝載胰島素的MFCPH與一對離子電滲電極一起用于按需藥物輸送和電刺激。Thera-patch的粘合設(shè)計(jì)和聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）的高柔韌性確保了其對不良物理變形的出色彈性（圖1d）。綜合上述，提出了利用實(shí)時(shí)傷口監(jiān)測和按需治療的閉環(huán)傷口管理策略來促進(jìn)傷口愈合（圖1e）。
（2）Thera-Patch 的制造和特性
圖2 無線診療貼片的理化性能表征
集成的診療貼片包括柔性電極陣列層、防滲環(huán)和載藥MFCPH。柔性電極陣列層可對pH，葡萄糖濃度進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測。pH傳感電極在3-9的pH值范圍內(nèi)表現(xiàn)出了階躍電壓響應(yīng)，pH的靈敏度為-61.7 mV/pH，線性良好，具有可逆pH值的檢測能力及特異性。葡萄糖傳感器對葡萄糖具有良好的響應(yīng)，動態(tài)線性范圍為0-14 mM，靈敏度為0.48 μA/mM，同樣也具備良好的檢測特異性。MFCPH是通過在聚丙烯酰胺水凝膠網(wǎng)絡(luò)中引入導(dǎo)電聚合物PDA-PPy納米原纖維來開發(fā)的。這些親水性納米纖維，由納米顆粒原位形成，與水凝膠基質(zhì)結(jié)合形成納米網(wǎng)，允許更均勻的電刺激，藥物傳遞和可見光通過。
（3）傷口監(jiān)測生物傳感器的體外評估
圖3 pH和葡萄糖傳感器的體外評估
隨后，使用pH傳感器通過電位法檢測H+的去質(zhì)子化，證明pH傳感器具有高靈敏度、選擇特異性、再現(xiàn)性和長期穩(wěn)定性（圖3a-f）。使用計(jì)時(shí)電流法在0.4 V的電勢下測量葡萄糖濃度，證實(shí)葡萄糖傳感器也具有高靈敏度、長期穩(wěn)定性和高保持性。
（4）電控藥物輸送的體外表征
圖4 電控藥物輸送模塊的體外表征
在按需給藥模塊中，施加恒定電流，通過電控釋放胰島素的化療和電刺激的理療對糖尿病傷口進(jìn)行協(xié)同治療（圖4a）。Thera-patch的藥物遞送模塊主要由兩個(gè)用于離子電滲療法的Ag/AgCl電極和相應(yīng)的用于載藥的MFCPH組成。在本文中，胰島素通過溶脹吸附法加載到MFCPH中，加載效率高達(dá)85.8±3.7%（圖4b）。此外，MFCPH的透明性使傷口愈合過程的視覺監(jiān)測成為可能（圖4c-d）。同時(shí)，MFCPH具有優(yōu)異的抗菌效果（圖4e-f）和良好的細(xì)胞相容性（圖4g-h）。接下來，測試了載藥量對水凝膠固有特性的影響。MFCPH顯示出良好的彈性，膨脹前后的拉伸應(yīng)變極限從876%下降到550%（圖4i）。同時(shí)，MFCPH表現(xiàn)出優(yōu)異的彈性和粘合性，確保緊密的傷口界面（圖4j）和牢固的電傳輸（圖4k-l）。圖4m顯示了Thera-patch 1小時(shí)給藥過程中每10分鐘內(nèi)的胰島素滲透量。由于貼劑中藥物量的減少，1毫安和2毫安組的藥物釋放速率逐漸降低，而0.5毫安組的藥物滲透速率保持相對一致，這使其成為后續(xù)藥物釋放實(shí)驗(yàn)的最佳選擇（圖4n）。通過應(yīng)用“開-關(guān)”離子電滲療法循環(huán)，胰島素滲透呈階梯式增加，證明Thera-patch具有出色的電控按需給藥能力（圖4o-p）。
（5） 糖尿病大鼠體內(nèi)閉環(huán)傷口管理
圖5 傷口治療診斷系統(tǒng)的體內(nèi)性能
為了驗(yàn)證創(chuàng)傷治療診斷系統(tǒng)的能力和功效，在糖尿病大鼠上制造了糖尿病全層創(chuàng)傷。系統(tǒng)評估旨在監(jiān)測多重創(chuàng)傷相關(guān)生物標(biāo)志物、執(zhí)行閉環(huán)藥物輸送和治療效果方面的系統(tǒng)性能（圖5a），詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)程序如圖5b所示。在整個(gè)愈合過程中，持續(xù)監(jiān)測糖尿病傷口的pH值和葡萄糖濃度（圖5c-i），以閉環(huán)管理模式給藥的Thera-patch w/離子電滲療法組（在閉環(huán)管理模式下使用無線治療診斷傷口管理系統(tǒng)對傷口進(jìn)行治療，其中基于檢測到的傷口葡萄糖濃度觸發(fā)通過離子電滲療法（0.5Ma/cm2）的胰島素遞送）表現(xiàn)出優(yōu)異的傷口愈合能力。圖5j-k證明了無線治療診斷傷口管理系統(tǒng)的準(zhǔn)確性，滿足誤差＜15%的臨床要求。使用熱圖顯示pH值和葡萄糖值的波動（圖5l，m）：采用離子電滲療法的Thera-patch組的色塊最亮，表明其卓越的傷口管理能力。
（6） 對糖尿病傷口愈合的促進(jìn)作用
圖6 傷口診療系統(tǒng)治療糖尿病傷口的愈合效果
圖6a-b的傷口代表性圖片和相對面積評估證明了傷口治療診斷系統(tǒng)具有出色的糖尿病傷口愈合特性。組織學(xué)和免疫組化分析顯示了各組的組織生長、血管生成和促炎因子表達(dá)水平（圖6c-i）。
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