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針對(duì)上述問(wèn)題，山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院第二醫(yī)院張娜教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種基于人參皂苷Rg3的脂質(zhì)納米顆粒（Rg3-LNPs）作為自佐劑的腫瘤核酸疫苗遞送系統(tǒng)。該系統(tǒng)通過(guò)靶向腫瘤細(xì)胞和淋巴結(jié)，實(shí)現(xiàn)抗原在腫瘤細(xì)胞表面的標(biāo)記以及樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）的激活，從而增強(qiáng)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷。同時(shí)，Rg3作為自佐劑，抑制免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)和腫瘤血管生成，重塑腫瘤微環(huán)境。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Rg3-LNPs與GM-CSF聯(lián)合應(yīng)用顯著提高了抗腫瘤效果，并在乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型中誘導(dǎo)了強(qiáng)大的免疫反應(yīng)，為腫瘤核酸疫苗的臨床轉(zhuǎn)化提供了新策略(圖1)。相關(guān)研究在2025年4月26日以“Screening Natural Cholesterol Analogs to Assemble Self-Adjuvant Lipid Nanoparticles for Antigens Tagging Guided Therapeutic Tumor Vaccine”為題發(fā)表于《Advanced Materials》 （DOI: 10.1002/adma.202419182）上。

圖1 Rg3-LNPs的篩選及應(yīng)用。（a）Rg3-LNPs與GM-CSF共負(fù)載到大孔水凝膠中制備G/RM，用于長(zhǎng)期免疫反應(yīng)。（b）瘤周給藥后，Rg3-LNPs聚集于腫瘤和淋巴結(jié)，標(biāo)記腫瘤細(xì)胞為抗原并激活樹(shù)突狀細(xì)胞作為自輔助，促進(jìn)CTL識(shí)別和殺傷腫瘤細(xì)胞，GM-CSF與Rg3協(xié)同重塑腫瘤微環(huán)境以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)

（1）人參皂苷類(lèi)脂質(zhì)納米粒的建立與篩選

研究人員通過(guò)人參皂苷庫(kù)篩選出26種DL值大于0.18的人參皂苷（圖2b），并結(jié)合相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)確定49個(gè)潛在靶點(diǎn)，最終篩選出7種人參皂苷用于構(gòu)建LNPs。當(dāng)N/P比為15:1時(shí)，LNPs轉(zhuǎn)染效率最高。以β-谷甾醇替代膽固醇構(gòu)建人參皂苷基LNPs，摩爾比為“3”和“4”時(shí)，LNPs粒徑小于100 nm且PDI小于0.3（圖2e、f）。摩爾比為“3”和“4”的LNPs包封率高于50%（圖2g），Rh2-LNPs和Rg3-LNPs在腫瘤細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞中的轉(zhuǎn)染效率高于Cho-LNPs（圖2h、i），Rg3-LNPs表現(xiàn)最優(yōu)（圖2j）。分子對(duì)接顯示人參皂苷與GLUT1結(jié)合位點(diǎn)具有良好的立體互補(bǔ)性，并通過(guò)多種相互作用結(jié)合，其結(jié)合能顯著低于膽固醇（圖2k、l）。人參皂苷基LNPs的細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)表明，4T1腫瘤細(xì)胞中GLUT1表達(dá)高于HC11細(xì)胞，且Rh2-LNPs、Rg3-LNPs等的細(xì)胞攝取能力高于Cho-LNPs（圖2m，圖S1i），預(yù)飽和GLUT1后其細(xì)胞攝取能力降低，表明人參皂苷可通過(guò)GLUT1介導(dǎo)的內(nèi)吞作用促進(jìn)LNPs的細(xì)胞攝取。膜流動(dòng)性研究顯示，Rg1、Rg2和Rh1增加LNPs膜的流動(dòng)性，而Rg3和Rh2降低膜流動(dòng)性、增強(qiáng)膜穩(wěn)定性（圖2n）。分子動(dòng)力學(xué)模擬表明，Rg3和Rh2的糖基可到達(dá)水相，增加LNPs膜的穩(wěn)定性（圖2o、p）。結(jié)果表明，人參皂苷的糖基位置影響LNPs的穩(wěn)定性，Rg3通過(guò)3位糖基結(jié)合GLUT1，穩(wěn)定LNPs膜并促進(jìn)細(xì)胞攝取，從而提高核酸轉(zhuǎn)染效率。

圖2 Rg3-LNPs的篩選與表征。（a）Rg3-LNPs篩選示意圖；（b）56種人參皂苷的藥物相似性；（c）28種人參皂苷靶向抗乳腺癌和免疫相關(guān)蛋白的維恩圖；（d）基于人參皂苷的LNP配方設(shè)計(jì)；（e–j）通過(guò)粒徑（e）、PDI（f）、包封率（g）、腫瘤細(xì)胞（h）和樹(shù)突狀細(xì)胞（i）中的轉(zhuǎn)染效率以及TEM（j）篩選人參皂苷基LNP；（k）人參皂苷與GLUT1的3D結(jié)合模型；（l）人參皂苷與GLUT1的結(jié)合能分析；（m）人參皂苷基LNP的細(xì)胞攝取能力；（n）人參皂苷基LNP的膜流動(dòng)性分析；（o，p）分子動(dòng)力學(xué)模擬分析人參皂苷對(duì)LNP膜穩(wěn)定性的影響

（2）Rg3-LNPs與GM-CSF的水凝膠遞送系統(tǒng)構(gòu)建及體內(nèi)行為研究

優(yōu)化后的Rg3-LNPs與GM-CSF被封裝在大孔水凝膠中制備成G/RM（圖3a）。研究發(fā)現(xiàn)，空白水凝膠（B-gel）和G/RM在25℃時(shí)為液體，35℃時(shí)變?yōu)槟z，倒置30秒不流動(dòng)（圖3b），且在室溫下具有良好的注射性（圖3c）。SEM觀察到B-gel和G/RM具有孔徑為50-100 μm的多孔結(jié)構(gòu)，G/RM表面粗糙，可觀察到嵌入的Rg3-LNPs（圖3d）。流變學(xué)測(cè)量顯示，G/RM在1-25℃時(shí)G′和G″無(wú)明顯變化，35℃時(shí)從液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍虘B(tài)凝膠，溫度繼續(xù)升高后完全轉(zhuǎn)變?yōu)楣虘B(tài)凝膠（圖3e）。Rg3-LNPs和GM-CSF從G/RM中能夠持續(xù)釋放，14天后分別釋放了83%和89%（圖3f）。

熒光染料Cy5標(biāo)記的Rg3-LNPs裝載到大孔水凝膠中并瘤周注射到4T1荷瘤小鼠后，體外熒光成像顯示其熒光信號(hào)在15天內(nèi)持續(xù)積累于淋巴結(jié)和腫瘤（圖3g），且在第3天達(dá)到峰值（圖3h）。以Cy5標(biāo)記的BSA代替GM-CSF制備G/GM-CSF并皮下注射到小鼠后，G/GM-CSF組在腫瘤部位的熒光強(qiáng)度持續(xù)存在（圖3i），且在第3天達(dá)到峰值，但其在淋巴結(jié)的熒光強(qiáng)度弱于G/Rg3-LNPs組（圖3j）。自由Cy5的熒光信號(hào)在第10天幾乎無(wú)法檢測(cè)，而G/Rg3-LNPs和G/GM-CSF組在監(jiān)測(cè)期間保持較強(qiáng)的熒光強(qiáng)度，表明大孔水凝膠提高了體內(nèi)藥物滯留（圖3k）。CHP溶液在體內(nèi)迅速形成凝膠狀態(tài)，并在15天內(nèi)持續(xù)降解，10天內(nèi)約降解70%，15天內(nèi)大部分降解完成（圖3l）。HE染色分析顯示CHP材料未對(duì)周?chē)つw組織造成損傷（圖3m），表明大孔水凝膠在體內(nèi)可降解且具有良好的生物相容性。

圖3 G/RM的制備與性能表征。（a）G/RM制備示意圖；（b）25℃和35℃下G/RM的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變照片；（c）G/RM的可注射性；（d）G/RM的SEM圖像顯示多孔結(jié)構(gòu)；（e）G/RM的流變特性；（f）Rg3-LNPs和GM-CSF從G/RM中的體外釋放結(jié)果；（g）負(fù)載Cy5標(biāo)記的Rg3-LNPs（G/Rg3-LNPs）的水凝膠處理后的離體熒光成像；（h）G/Rg3-LNPs處理后小鼠4T1腫瘤和淋巴結(jié)的熒光強(qiáng)度；（i）負(fù)載Cy5-BSA（G/GM-CSF）的水凝膠處理后的離體熒光成像；（j）G/GM-CSF處理后小鼠4T1腫瘤和淋巴結(jié)的熒光強(qiáng)度；（k）G/Rg3-LNPs、G/GM-CSF和游離Cy5的體內(nèi)保留情況；（l）G/RM的降解行為；（m）皮下組織的免疫組織化學(xué)切片圖像

（3）Rg3-LNPs對(duì)腫瘤細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用研究

Rg3-LNPs在腫瘤細(xì)胞表面錨定抗原的能力通過(guò)倒置熒光顯微鏡觀察，結(jié)果顯示裝載MHC-I結(jié)合肽的Rg3-LNPs具有明顯熒光強(qiáng)度（圖4b）。Rg3可顯著降低4T1細(xì)胞上清液中VEGF和CCL2水平（圖4c、d），分子對(duì)接預(yù)測(cè)其核心靶點(diǎn)為STAT3和IL-2，且與STAT3的親和力是與IL-2的2.3倍（圖4e）。Transwell實(shí)驗(yàn)表明，Rg3和Rg3-LNPs可顯著抑制M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的遷移（圖4f、g）。血管內(nèi)皮細(xì)胞管狀形成實(shí)驗(yàn)顯示，Rg3和Rg3-LNPs可抑制腫瘤血管生成（圖4h、i）。

Rg3-LNPs促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）激活和抗原呈遞的能力通過(guò)裝載MHC-I結(jié)合肽的Rg3-LNPs的熒光強(qiáng)度證實(shí)（圖4k）。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示，Rg3和Rg3-LNPs可提高成熟DC的比例（圖4l、m）。這些結(jié)果表明，Rg3-LNPs作為一種自佐劑，可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞和DC，標(biāo)記腫瘤細(xì)胞表面抗原并促進(jìn)DC激活，確保CTL識(shí)別并殺傷腫瘤細(xì)胞。

圖4 Rg3-LNPs的抗原標(biāo)記、免疫調(diào)節(jié)及DC激活能力。（a）Rg3-LNPs用于抗原標(biāo)記腫瘤細(xì)胞及下調(diào)免疫抑制因子分泌的示意圖；（b）體外熒光圖像顯示Rg3-LNPs可將抗原錨定于腫瘤細(xì)胞表面；（c，d）Rg3抑制腫瘤細(xì)胞CCL2（c）和VEGF（d）分泌；（e）分子對(duì)接顯示Rg3與STAT3有較強(qiáng)的親和力；（f，g）M2-TAM細(xì)胞遷移的顯微鏡分析（f）和定量分析（g），表明Rg3通過(guò)下調(diào)腫瘤細(xì)胞CCL2分泌抑制M2-TAM細(xì)胞遷移；（h，i）體外管腔形成實(shí)驗(yàn)的代表性圖像（h）和定量分析（i），顯示Rg3抑制腫瘤血管生成；（j）Rg3-LNPs促進(jìn)DC活化及抗原呈遞的示意圖；（k）熒光圖像顯示Rg3-LNPs促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）抗原呈遞；（l，m）體外骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞（BMDC）成熟的檢測(cè)（l）和定量數(shù)據(jù)（m），表明Rg3和Rg3-LNPs促進(jìn)DC成熟

（4）G/RM的抗腫瘤效果評(píng)估

在原位乳腺癌小鼠模型中，G/RM的抗腫瘤效果被評(píng)估，給藥方案如圖5a所示。腫瘤生長(zhǎng)曲線顯示，生理鹽水（NS）組和空白水凝膠（B-gel）組的腫瘤從第0天到第15天迅速生長(zhǎng)（圖5b）。與裝載膽固醇脂質(zhì)納米顆粒（Cho-LNPs）的水凝膠（G/Cho-LNPs）組相比，裝載Rg3-LNPs的水凝膠（G/Rg3-LNPs）組的腫瘤生長(zhǎng)顯著延遲，而G/RM組的腫瘤體積最小（圖5b）。各組腫瘤組織被稱重并拍照，結(jié)果支持G/RM組具有最佳的抗腫瘤效果（圖5c、e）。G/RM組小鼠的體重未出現(xiàn)明顯下降（圖5d）。4T1荷瘤小鼠的HE染色結(jié)果顯示，B-gel和G/RM處理組未出現(xiàn)明顯的組織損傷（圖S2a）。腫瘤壞死、凋亡和細(xì)胞增殖的分析表明，G/RM處理導(dǎo)致更多的腫瘤細(xì)胞壞死、更少的增殖和更高的凋亡（圖5g）?？傮w而言，G/RM顯著抑制了腫瘤生長(zhǎng)。

圖5 自輔助Rg3-LNPs在原位乳腺癌小鼠模型中的抗腫瘤效果。（a）治療方案示意圖；（b）小鼠腫瘤體積變化；（c）腫瘤重量；（d）小鼠體重變化；（e）腫瘤組織照片；（f）各組腫瘤體積曲線；（g）腫瘤組織的免疫組織化學(xué)切片

（5）G/RM對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用研究

在原位乳腺癌小鼠模型中，對(duì)治療后的腫瘤免疫表型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，G/Rg3-LNPs組淋巴結(jié)中成熟樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）比例高于G/Cho-LNPs組，G/RM組顯著高于NS組、B-gel組和G/Rg3-LNPs組（圖6a、e）。在腫瘤組織中，G/RM組的CD3+CD4+ T細(xì)胞（圖6b、f）、CD3+CD8+ T細(xì)胞（圖6c、f）和CTL（圖6d、g）水平顯著高于NS組、B-gel組和G/Rg3-LNPs組。此外，G/RM組的免疫抑制細(xì)胞（MDSC、M2-TAM和Treg細(xì)胞）比例低于NS組、B-gel組和G/Rg3-LNPs組（圖6h-m）。ELISA檢測(cè)顯示，G/RM組促炎細(xì)胞因子（IFN-γ、TNF-α和IL-12）水平高于NS組、B-gel組和G/Cho-LNPs組，免疫抑制細(xì)胞因子（TGF-β和IL-10）水平低于上述各組（圖6n）。免疫熒光染色顯示，G/Rg3-LNPs和G/RM組腫瘤組織中pSTAT3信號(hào)顯著弱于NS組、B-gel組和G/Cho-LNPs組，且VEGF和CCL2水平顯著低于上述各組（圖6n），表明Rg3通過(guò)抑制STAT3磷酸化抑制腫瘤細(xì)胞分泌CCL2和VEGF。綜上，G/RM在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境和增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)方面具有顯著潛力。

圖6 自輔助Rg3-LNPs重塑腫瘤微環(huán)境并誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。（a，e）淋巴結(jié)中成熟DC比例；（b，c，f）腫瘤組織中CD3+CD4+和CD3+CD8+ T細(xì)胞比例；（d，g）腫瘤組織中CTL（CD8+IFN-γ+）比例；（h，k）腫瘤組織中MDSC（Gr-1+CD11b+）比例；（i，l）腫瘤組織中M2-TAM（F4/80+CD206+）比例；（j，m）腫瘤組織中Treg（CD4+Foxp3+）細(xì)胞比例；（n）腫瘤組織中TNF-α、IFN-γ、TGF-β、IL-12和IL-10水平

（6）G/RM的抗轉(zhuǎn)移能力及免疫記憶效應(yīng)評(píng)估

為評(píng)估G/RM的抗轉(zhuǎn)移能力，構(gòu)建了肺轉(zhuǎn)移模型，給藥方案如圖7a所示。腫瘤生長(zhǎng)曲線顯示，G/Rg3-LNPs組和G/RM組的腫瘤生長(zhǎng)受到抑制（圖S2m）。收集并稱重腫瘤組織，G/RM組表現(xiàn)出最佳抗腫瘤效果（圖S2n）。通過(guò)IVIS檢測(cè)熒光素酶標(biāo)記的4T1-Luc細(xì)胞的生物發(fā)光信號(hào)，觀察肺轉(zhuǎn)移情況。第16天處死小鼠，收集肺組織進(jìn)行拍照和HE染色分析。結(jié)果顯示，G/Rg3-LNPs和G/RM組在第10天和第15天的熒光信號(hào)最弱，表明其抑制了肺轉(zhuǎn)移（圖7b）。解剖的肺組織分析顯示，G/Rg3-LNPs和G/RM組的熒光強(qiáng)度最弱且肺部膨脹較小（圖7c、d）。定量肺熒光結(jié)果顯示，G/Rg3-LNPs和G/RM組的熒光信號(hào)低于其他組（圖7e），且肺重量也低于其他組（圖7f）。HE染色顯示，G/Rg3-LNPs和G/RM組的肺組織中轉(zhuǎn)移病灶較少（圖7g），表明其具有顯著的抗轉(zhuǎn)移效果。

為評(píng)估抗腫瘤免疫記憶反應(yīng)，進(jìn)行了腫瘤再挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)如圖7h所示。結(jié)果顯示，NS組和B-gel組的小鼠在50天內(nèi)全部死亡，而G/RM組在50天內(nèi)的生存率為66.6%（圖7j）。在腫瘤再挑戰(zhàn)后14天收集小鼠脾臟，檢測(cè)效應(yīng)記憶T細(xì)胞（Tem）和中央記憶T細(xì)胞（Tcm）的比例。結(jié)果顯示，G/Rg3-LNPs組的CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞中Tem和Tcm的比例顯著增加（圖7i、k、l）；G/RM組的Tem和Tcm比例也顯著增加（圖7i、k、l）。

圖7 自輔助Rg3-LNPs抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移并引發(fā)免疫記憶。（a）肺轉(zhuǎn)移抑制試驗(yàn)示意圖；（b）體內(nèi)生物發(fā)光圖像；（c）肺部離體生物發(fā)光圖像；（d）小鼠肺部照片；（e）4T1小鼠離體肺的相對(duì)生物發(fā)光強(qiáng)度；（f）小鼠肺重量；（g）肺組織的H&E染色圖像；（h）免疫記憶試驗(yàn)示意圖；（i）治療小鼠的生存曲線；（j）脾臟中CD4+和CD8+ T細(xì)胞的Tcm（CD62L+CD44+）和Tem（CD62L-CD44+）亞群的流式細(xì)胞術(shù)圖；（k）CD4+ T細(xì)胞的定量結(jié)果；（l）CD8+ T細(xì)胞的定量結(jié)果

（7）G/RM在B16F10黑色素瘤模型中的抗腫瘤效果評(píng)估

在GLUT1過(guò)表達(dá)的B16F10黑色素瘤小鼠模型中，評(píng)估了G/RM的抗腫瘤效果。使用表達(dá)卵清蛋白（OVA）的質(zhì)粒裝載到Rg3-LNPs中制備G/RM，給藥方案如圖8a所示。監(jiān)測(cè)各組的腫瘤生長(zhǎng)曲線（圖8b、f），結(jié)果顯示，生理鹽水（NS）組和空白水凝膠（B-gel）組的腫瘤體積從第0天到第11天迅速增加，第11天時(shí)達(dá)到約2000 mm3。治療后，G/Rg3-LNPs組的腫瘤體積低于G/Cho-LNPs組，而G/RM組的腫瘤體積進(jìn)一步降低（圖8b、f）。治療后的小鼠腫瘤組織被稱重并拍照，G/RM組顯示出最高的腫瘤抑制率（圖8c、e）。此外，G/RM組的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出更高的壞死率、更低的增殖率和更高的凋亡率（圖8g），表明G/RM能夠抑制黑色素瘤的生長(zhǎng)。記錄了各組小鼠的體重變化，G/RM組未觀察到明顯的體重變化（圖8d）。主要器官的H&E染色結(jié)果顯示，G/RM組未出現(xiàn)明顯的器官損傷，表明G/RM具有良好的生物相容性和安全性。

圖8 自輔助Rg3-LNPs在原位黑色素瘤小鼠模型中的抗腫瘤效果。（a）治療方案示意圖；（b）小鼠腫瘤體積變化；（c）腫瘤重量；（d）小鼠體重變化；（e）腫瘤組織照片；（f）各組個(gè)體腫瘤體積曲線；（g）腫瘤組織的免疫組織化學(xué)切片

（8）G/RM在B16F10黑色素瘤模型中對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用

在B16F10黑色素瘤模型中，檢測(cè)了腫瘤微環(huán)境（TME）中免疫細(xì)胞的豐度和細(xì)胞因子的濃度。結(jié)果顯示，G/Rg3-LNPs組淋巴結(jié)中的成熟樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）比例高于G/Cho-LNPs組，G/RM組腫瘤中的成熟DC比例高于NS組、B-gel組和G/Rg3-LNPs組，G/Rg3-LNPs組腫瘤中的成熟DC比例高于G/Rg3組和G/Cho-LNPs組（圖9a、e）。G/RM組腫瘤中招募的DC數(shù)量顯著高于NS組、B-gel組和G/Rg3-LNPs組（圖S2p、q）。G/RM組腫瘤中CD3+CD4+ T細(xì)胞（圖9b、f）和CD3+CD8+ T細(xì)胞（圖9c、f）比例顯著高于NS組、B-gel組和G/Rg3-LNPs組。裝載卵清蛋白（OVA）的G/RM組中，OVA特異性CD8+ T細(xì)胞的頻率顯著高于NS組、B-gel組和G/Rg3-LNPs組（圖9d、g），表明G/RM增強(qiáng)了表位特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）的擴(kuò)增。

G/RM組的免疫抑制細(xì)胞（MDSC、M2-TAM和Treg細(xì)胞）比例低于NS組、B-gel組和G/Rg3-LNPs組（圖9h-m），G/Rg3-LNPs組治療后這些免疫抑制細(xì)胞的比例也顯著低于G/Cho-LNPs組。G/RM組的促免疫細(xì)胞因子（IFN-γ、TNF-α和IL-12）濃度高于NS組、B-gel組和G/Rg3-LNPs組，而免疫抑制細(xì)胞因子（TGF-β和IL-10）濃度低于其他組（圖9n，圖S2r-v）。綜上，G/RM水凝膠在調(diào)節(jié)B16F10黑色素瘤模型的腫瘤微環(huán)境和增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)方面顯示出巨大潛力。

圖9 自輔助Rg3-LNP在原位黑色素瘤模型中增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。（a，e）淋巴結(jié)中成熟DC的比例；（b，c，f）腫瘤組織中CD3+CD4+和CD3+CD8+ T細(xì)胞的比例；（d，g）腫瘤組織中OVA特異性T細(xì)胞的比例；（h，k）腫瘤組織中MDSC的比例；（i，l）腫瘤組織中M2-TAM的比例；（j，m）腫瘤組織中Treg細(xì)胞的比例；（n）腫瘤組織中TNF-α、IFN-γ、TGF-β、IL-12和IL-10細(xì)胞因子水平