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針對(duì)上述問(wèn)題，北京化工大學(xué)徐福建教授團(tuán)隊(duì)，提出了一種基于原位光固化的創(chuàng)新水凝膠系統(tǒng)。水凝膠前體由海藻酸鈉和鈣離子網(wǎng)絡(luò)組成，在固化前能夠粘附在牙周組織的不規(guī)則和光滑表面上。在光照射下，第二網(wǎng)絡(luò)快速聚合，與組織建立多重相互作用，增強(qiáng)粘附強(qiáng)度。得益于這種工程策略，該水凝膠表現(xiàn)出較低的膨脹率，有效減輕了在潮濕口腔環(huán)境中的粘附損失。此外，該水凝膠展現(xiàn)出優(yōu)異的持久濕粘附性，能在牙周組織中維持120小時(shí)以上。它還可以作為抵抗細(xì)菌侵襲的有效物理屏障，達(dá)到99.9%的阻隔效率。這種新穎的設(shè)計(jì)理念為開(kāi)發(fā)先進(jìn)的牙周炎醫(yī)用敷料提供了一種有前景的方法，可以提供持續(xù)的治療效果。該文章于2024年11月24日以“Adaptable Hydrogel with Strong Adhesion of Wet Tissue for Long-Term Protection of Periodontitis Wound”為題發(fā)表在《Advanced Materials 》上（DOI：10.1002/adma.202413373）。

（1）針對(duì)牙周創(chuàng)傷長(zhǎng)期保護(hù)的水凝膠設(shè)計(jì)

為解決當(dāng)前牙周炎治療中的臨床問(wèn)題，該研究設(shè)計(jì)了一種原位光固化水凝膠，以實(shí)現(xiàn)與牙周創(chuàng)面最佳貼合和牢固結(jié)合。如圖1所示，該水凝膠分兩步制備：首先，通過(guò)混合NAGA（N-(2-氨基-2-氧乙基)丙烯酰胺）、AANHS（丙烯酸N-琥珀酰亞胺酯）、I1173光引發(fā)劑、SA（海藻酸鈉）和Ca2?，利用SA與Ca2?之間的離子相互作用制備單網(wǎng)絡(luò)預(yù)凝膠PSC。該P(yáng)SC水凝膠具有良好的注射性，可有效附著于目標(biāo)區(qū)域并填充不規(guī)則創(chuàng)面形狀。隨后，在中紫外光照射下，光引發(fā)劑I1173被激活產(chǎn)生自由基，進(jìn)一步引發(fā)NAGA和AANHS的快速光聚合，形成穩(wěn)定的雙交聯(lián)HSC水凝膠。

（2）前驅(qū)體和水凝膠的物理化學(xué)性質(zhì)

該研究制備了三種前驅(qū)體，命名為P0、PS（含SA）和PSC（含SA和Ca2?）。通過(guò)管倒置實(shí)驗(yàn)評(píng)估其穩(wěn)定性，P0和PS流動(dòng)迅速，而PSC保持靜止，表明HSC形成了可維持完整性的預(yù)凝膠（圖2a）。使用流變儀測(cè)量前驅(qū)體的粘度，隨著SA和Ca2?的加入，粘度逐漸增加，且PSC表現(xiàn)出剪切稀化特性（圖2b）。PSC具有良好的可注射性，能夠形成“BUCT”形狀，并適應(yīng)不規(guī)則創(chuàng)傷形狀（圖2c、d）。UV照射后分別制備了三種水凝膠（H0、HS、HSC）。使用光學(xué)流變儀監(jiān)測(cè)PSC的凝膠化過(guò)程。光照后，儲(chǔ)存模量（G'）和損耗模量（G''）均顯著增加，達(dá)到流變平臺(tái)，表明雙網(wǎng)絡(luò)顯著增強(qiáng)了水凝膠的機(jī)械性能（圖2e）。水凝膠的光固化時(shí)間為2分鐘。流變學(xué)測(cè)試顯示水凝膠在1–100 rad s?1范圍內(nèi)表現(xiàn)固態(tài)行為，G'值與頻率無(wú)關(guān)，表明其具有穩(wěn)定的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)（圖2f）。單軸拉伸測(cè)試結(jié)果表明，HSC具有最高的拉伸強(qiáng)度（205.70 ± 6.88 kPa）、斷裂伸長(zhǎng)率（245.69 ± 11.37%）和韌性（389.74 ± 23.77 kJ m?3）（圖2g–i）。此外，H0、HS和HSC的溶脹率均低于100%，并在12小時(shí)后趨于穩(wěn)定，HSC的溶脹率最低，這歸因于SA和Ca2?網(wǎng)絡(luò)的作用（圖2j）。

（3）水凝膠的粘附性能

該研究通過(guò)原位凝膠化方法使水凝膠附著于組織表面（以豬皮為例），并通過(guò)剪切粘附力測(cè)試評(píng)估其強(qiáng)度（ASTM F2255標(biāo)準(zhǔn)）。H0、HS和HSC水凝膠的剪切強(qiáng)度先下降后回升（圖3b），HSC接近H0的剪切強(qiáng)度（183.60 ± 16.43 kPa），歸因于Ca2?的引入恢復(fù)了粘附強(qiáng)度。為進(jìn)一步了解HSC的強(qiáng)粘附機(jī)制，該研究考察了AANHS對(duì)粘附的貢獻(xiàn)。沒(méi)有AANHS的HSC（HSC0A）粘附強(qiáng)度較低（74.89 ± 10.87 kPa），表明AANHS與組織氨基反應(yīng)形成穩(wěn)定酰胺鍵，增強(qiáng)了粘附（圖3b）。同時(shí)，表面處理（碳酸氫鈉和醋酸）后粘附強(qiáng)度下降（圖3c），表明表面功能團(tuán)的重要性。微觀結(jié)構(gòu)分析顯示水凝膠與組織緊密結(jié)合，形成機(jī)械嵌合結(jié)構(gòu)（圖3d）。與其他光固化水凝膠相比，HSC具有更強(qiáng)的剪切粘附力和拉伸強(qiáng)度（圖3e）。在180°剝離實(shí)驗(yàn)（ASTM F2256）和拉伸實(shí)驗(yàn)（ASTM F2258）中，HSC的剝離粘附能和垂直拉伸粘附強(qiáng)度分別為1293.42 ± 58.96 J m?2和224.13 ± 9.49 kPa（圖3f）。此外，HSC在胃組織上的剪切粘附強(qiáng)度為316.37 ± 11.94 kPa，在牙齦組織上的剪切粘附強(qiáng)度為275.62 ± 44.97 kPa，顯示出良好的體內(nèi)應(yīng)用前景。爆破壓力測(cè)試表明，HSC水凝膠在豬皮、小腸和胃組織上的爆破壓力分別為221.40 ± 31.81 kPa、36.23 ± 1.79 kPa和73.83 ± 24.87 kPa，高于正常人類血壓（16 kPa）和最大腹部壓力（20 kPa），顯示出強(qiáng)大的密封性能和穩(wěn)定性。在潮濕環(huán)境下，HSC仍能保持強(qiáng)粘附性，即使在界面存在水時(shí)也不脫落，表現(xiàn)出良好的抗扭曲和彎曲變形能力（圖3h）。盡管濕態(tài)粘附強(qiáng)度有所下降，但仍保持在100 kPa以上。

圖3 水凝膠的粘附性能。（a）水凝膠與組織剪切粘附力測(cè)試示意圖。（b）H0、HS和HSC水凝膠與豬皮的剪切強(qiáng)度。（c）豬皮表面處理前后HSC的剪切強(qiáng)度。（d）HSC水凝膠-組織粘附界面的SEM圖像。（e）HSC的剪切強(qiáng)度和內(nèi)在拉伸強(qiáng)度與其他報(bào)告水凝膠的比較。（f）HSC在豬皮上的剝離能和拉伸強(qiáng)度。（g）HSC在豬皮、小腸和胃組織上的爆破壓力。（h）含界面水的豬皮上固化水凝膠的抗扭曲和彎曲變形能力。（i）固化水凝膠表面與豬皮組織的粘附性照片

（4）水凝膠的生物相容性和創(chuàng)傷保護(hù)

本研究評(píng)估了水凝膠的生物相容性。溶血實(shí)驗(yàn)顯示水凝膠的溶血率約為1%，遠(yuǎn)低于生物材料標(biāo)準(zhǔn)的5%（圖4a）。MTT法測(cè)試結(jié)果表明，水凝膠對(duì)L929小鼠成纖維細(xì)胞、HaCaT角質(zhì)形成細(xì)胞和HUVEC內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞活力均高于80%（圖4b），顯示出良好的細(xì)胞相容性。HSC水凝膠植入大鼠背部皮下，未觀察到顯著的組織損傷。為了評(píng)估水凝膠在動(dòng)態(tài)潮濕環(huán)境中的穩(wěn)定性，將HSC水凝膠附著于牙周組織并置于含塑料顆粒的PBS溶液中，模擬咀嚼力。HSC在48小時(shí)內(nèi)牢固附著，并在72小時(shí)后仍保持附著。與市售CHX-Gel相比，HSC在120小時(shí)內(nèi)保持100%的附著，而CHX-Gel在0.5小時(shí)內(nèi)完全消失（圖4c）。HSC的較長(zhǎng)保持時(shí)間歸因于其優(yōu)異的濕態(tài)粘附性（圖4d）。在豬皮創(chuàng)傷上滴加金黃色葡萄球菌（S. aureus）菌懸液，水凝膠形成屏障，限制細(xì)菌生長(zhǎng)（圖4e）。未處理組和SC水凝膠組的創(chuàng)傷中細(xì)菌大量生長(zhǎng)，而HSC組則僅在水凝膠表面附近觀察到細(xì)菌生長(zhǎng)（圖4f(ii)）。HSC組的細(xì)菌屏障效率為99.92 ± 0.09%，遠(yuǎn)高于SC組的52.20 ± 8.23%（圖4g）。

圖5 體內(nèi)牙周炎治療。（a）牙周炎模型建立的照片。（b）治療7天后牙周創(chuàng)傷的照片。（c）牙槽骨的二維micro-CT圖像。（d）牙槽骨密度分析結(jié)果。（e）H&E染色圖像，顯示牙周組織的愈合情況。（f）根尖-牙槽骨嵴（CEJ-ABC）距離的測(cè)量結(jié)果。（g）IL-1β免疫熒光染色圖像。（h）IL-1β陽(yáng)性區(qū)域的結(jié)果。（i）IL-6免疫熒光染色圖像。（j）IL-6陽(yáng)性區(qū)域的結(jié)果

本研究開(kāi)發(fā)了一種原位光固化水凝膠（HSC），用于牙周炎等創(chuàng)傷的長(zhǎng)期保護(hù)。該水凝膠通過(guò)在牙周組織表面形成強(qiáng)粘附，提供了持久的治療效果。水凝膠表現(xiàn)出良好的生物相容性，溶血率低于1%，且在細(xì)胞毒性測(cè)試中對(duì)多種細(xì)胞類型表現(xiàn)出較高的細(xì)胞活力。

此外，水凝膠在動(dòng)態(tài)潮濕環(huán)境中表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性，能夠在牙周組織上保持較長(zhǎng)時(shí)間的附著，與市售牙周治療水凝膠相比，HSC具有更強(qiáng)的粘附力和更長(zhǎng)的保持時(shí)間。HSC水凝膠還具有顯著的抗細(xì)菌屏障性能，能夠有效防止細(xì)菌侵入創(chuàng)傷區(qū)域，提供額外的防護(hù)作用。

通過(guò)對(duì)比不同類型的水凝膠，本研究表明，HSC水凝膠具有比傳統(tǒng)水凝膠更強(qiáng)的抗菌作用和更持久的療效。綜合來(lái)看，HSC水凝膠不僅在提高牙周創(chuàng)傷的修復(fù)效果方面表現(xiàn)出色，還能有效降低治療頻率和提高臨床治療的便捷性，具有廣闊的應(yīng)用前景，尤其適用于牙周炎和其他相關(guān)疾病的治療。