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銀屑病又稱“牛皮癬”，是一種常見的慢性自身炎癥性皮膚疾病，以斑塊型銀屑病為主，全球發(fā)病率0.5-4%，且呈逐年上升趨勢。該病反復(fù)發(fā)作，不能治愈。外用藥物是銀屑病治療的基石，是輕癥銀屑病的主要治療手段以及中重度銀屑病的重要輔助治療方式。常見的外用治療手段比如糖皮質(zhì)激素，可能存在皮膚感染、多毛、刺激等不良反應(yīng)。靶向IL-23、IL-17A或TNF-α生物制劑雖然能有效改善銀屑病皮損，但是難以實(shí)現(xiàn)皮損全部清除。更為棘手的是，銀屑病皮損在停止治療后，絕大多數(shù)患者會出現(xiàn)復(fù)發(fā)情況。因此，研發(fā)更有效、安全的外用治療手段，尤其是針對改善銀屑病頑固皮損、減少銀屑病復(fù)發(fā)，具有重要的臨床意義。近年來，口服小分子Janus激酶（JAK）抑制劑，尤其是酪氨酸激酶2變構(gòu)抑制劑（TYK2i）在銀屑病治療中顯示出良好的療效和安全性，但其外用制劑效果卻不盡如人意。因此，本研究將TYK2抑制劑負(fù)載于冰片水凝膠上（TYK2i-BO-gel），通過小鼠模型從預(yù)防、治療、減少復(fù)發(fā)三個(gè)方面證實(shí)其效果均顯著優(yōu)于TYK2i-gel。值得注意的是，TYK2i-BO-gel抑制銀屑病復(fù)發(fā)方面，效果優(yōu)于目前臨床最常使用的強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，且安全性良好，具有較好的臨床轉(zhuǎn)化前景。 

針對上述問題，中山大學(xué)石臻睿團(tuán)隊(duì)，通過冰片水凝膠負(fù)載酪氨酸激酶2抑制劑，增加其經(jīng)皮滲透，同時(shí)減少抗菌肽、抑制輔助T細(xì)胞17(Th17)相關(guān)免疫反應(yīng)，從而有效治療銀屑病皮膚損害，并減少其復(fù)發(fā)，為銀屑病提供一種更安全有效的外用治療策略。該研究于2024年07月09日以《Topical treatment of tyrosine kinase 2 inhibitor through borneol-embedded hydrogel: Evaluation for preventive, therapeutic, and Recurrent management of psoriasis》為題發(fā)表于《Bioactive Materials》（DOI: 10.1016/j.bioactmat.2024.07.013）。

研究示意圖

（1）外用TYK2i水凝膠制劑對IMQ小鼠銀屑病樣皮炎（PsD）有較好的治療效果

如圖1A所示，將含有TYK2i（0.1%）的玉米油和IMQ按照時(shí)間表分別涂抹在耳部皮膚上，即玉米油TYK2i分別在上午和下午施用，每天兩次，而IMO分別在中午施用，因此它們不會混合。TYK2i的濃度是基于這樣一個(gè)事實(shí)，即布雷波西替尼乳膏（一種TYK2/JAK1的選擇性抑制劑）在治療銀屑病時(shí)，在3%的濃度與0.1%的濃度相比，沒有表現(xiàn)出優(yōu)越性。IMQ誘導(dǎo)的銀屑病皮膚炎癥表現(xiàn)為典型的紅斑、增厚和結(jié)垢，在含有TYK2i的玉米油處理的小鼠中，這些癥狀輕度減輕（圖1B）。這些處理導(dǎo)致耳部厚度（平均±SEM: 0.45±0.019 mm vs.0.37±0.008 mm, p = 0.01）和PSI評分（平均±SEM: 5.62±0.18 vs.4.66±0.33,p = 0.02）部分降低（圖1C），表皮厚度輕微降低（平均±SEM: 48.97±2.77 μm vs.40.35±0.77 μm, p = 0.02）（圖1D和E）。雖然表皮增生有中度改善，但兩組小鼠表皮中Ki-67（細(xì)胞增殖標(biāo)志物）的核染色沒有差異（圖1F）。組織學(xué)分析顯示，tyk2i處理小鼠的Munro微膿腫（表皮角質(zhì)層（SC）中中性粒細(xì)胞的顯微集合）減少了55% (p = 0.02)（圖1G）。同樣，通過 RT-PCR 觀察到幾種銀屑病相關(guān)標(biāo)志物（包括 Il1b、Il6 和 Cxcl2）和抗菌肽 （AMP）（包括 S100a8 和 S100a9）的轉(zhuǎn)錄物減少了約 50%（圖 1H）。每天上午將載藥或載tyk2i的水凝膠涂在耳上，中午施用IMQ（圖1I）。結(jié)果，用TYK2igel處理的小鼠沒有表現(xiàn)出相對于用載藥的小鼠的體重減輕（數(shù)據(jù)未顯示），但每天使用tyk2gel可顯著減少紅斑、結(jié)垢、耳腫脹（平均±SEM: 0.40±0.018 mm vs.0.30±0.010 mm, p = 0.0003）和PSI評分(平均±SEM：（6.0±0.65 vs.2.2±0.47,p = 0.0002）（圖1J和K）。H&E 染色進(jìn)一步顯示，TYK2i 凝膠處理的小鼠表皮增生減少 40% 以上 （p = 0.025）（圖 1L 和 M），免疫組織化學(xué) （IHC） 結(jié)果顯示，用載有 TYK2i 的水凝膠處理后，耳切片中 Ki-67 的染色明顯較弱。

圖1. 外用TYK2抑制劑凝膠制劑治療銀屑病樣皮炎（PsD）的療效優(yōu)于玉米油制劑。(A)實(shí)驗(yàn)方案示意圖：WT C57BL/6小鼠耳部每天早晚分別用玉米油（對照品）或溶于玉米油中的deucravacitinib (TYK2抑制劑，TYK2i) （w/w 0.1%）局部處理，中午用咪喹莫特（IMQ）；(B)代表性照片，(C)耳厚和銀屑病嚴(yán)重程度指數(shù)（PSI）評分，(D) H&E切片圖像，(E)表皮厚度分析，(F) Ki-67免疫組化（IHC）染色，(G)微膿腫數(shù)量，(H)耳皮膚中銀屑病相關(guān)標(biāo)記物的基因表達(dá)。(I)實(shí)驗(yàn)方案示意圖：每天上午用載藥或載tyk2凝膠（w/w 0.1%）局部處理小鼠耳，下午用IMQ處理：(J)代表性照片，(K)耳厚度和PSI評分，(L) H&E切片圖像，(M)表皮厚度分析，(N) Ki-67免疫組化染色，(O)微膿腫數(shù)量，(P)耳皮膚中牛皮癬相關(guān)標(biāo)記物的基因表達(dá)

（2）局部應(yīng)用BO增強(qiáng)TYK2i預(yù)防治療PsD

由于炎癥性銀屑病皮膚的酸性環(huán)境pH值在5.0左右，而正常皮膚的pH值在6.0左右，因此在pH分別為5.0和6.0的PBS中定量TYK2i- BO -gel的釋放率。如圖2C所示，在pH 5.0和pH 6.0的PBS中，培養(yǎng)2小時(shí)后，TYK2i在水凝膠中的釋放率分別為26.5%和22.7%。隨后，TYK2i的釋放率在pH 5.0和pH 6.0時(shí)逐漸增加到57.6%和60.8%。為進(jìn)一步確定加入 BO 是否能增強(qiáng) TYK2i 治療 PsD 的有效性。局部皮質(zhì)類固醇 (TC) 是治療銀屑病最廣泛的方法之一，在接下來的實(shí)驗(yàn)中被用作陽性對照。結(jié)果顯示，與載體凝膠組相比，每日使用 TYK2i-BO-gel 可改善 PsD 癥狀，達(dá)到與 TC 治療相當(dāng)?shù)乃剑浜穸?(平均值 ± SEM：0.35 ± 0.008 mm vs.0.23 ± 0.003 mm，p < 0.0001) 和 PSI (平均值 ± SEM：5.9 ± 0.48 vs.1.0 ± 0.30，p < 0.0001) 均有所減少 (圖 2D 和 E)。值得注意的是，與 TYK2i-gel 相比，TYK2i-BO-gel 治療顯著抑制了耳部水腫 (p = 0.039)。 組織學(xué)和 IHC 分析進(jìn)一步證實(shí)，與使用載體凝膠治療的小鼠相比，使用 TYK2i-BO-hydrogel 治療的小鼠的 Ki-67 染色強(qiáng)度、表皮厚度 (平均值 ± SEM：42.24 ± 3.09 μm vs.21.70 ± 0.68 μm，p<0.0001) 和 Munro 微膿腫計(jì)數(shù) (平均值 ± SEM：2.0 ± 0.65 vs.0.0 ± 0.0，p=0.005) 均顯著降低 (圖 2F-I)。同樣地，與載體凝膠組相比，TYK2i-BO-gel 組的 cLN 細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（× 106，平均值±SEM：9.79±0.53 vs.4.33±0.29，p=0.0001），脾臟重量有下降趨勢（平均值±SEM：94.40±6.28 mg vs.77.80±3.09 mg，p=0.14）（圖 2J 和 K）。

圖2. 局部聯(lián)合使用 BO 和 TYK2i 可有效改善 PsD。(A) TYK2i-BO-gel 形成示意圖。(B) 載體凝膠和 TYK2i-BO-gel 的展示照片和 SEM 圖像，比例尺 = 100 μm。(C) 孵育 14 天后，在 pH 5.0 和 pH 6.0 的 PBS 中，TYK2i-BO-gel 中的釋放率。每天早上用 vanicream 或 IMQ 對小鼠耳朵進(jìn)行指示性治療，持續(xù) 5 天：(D) 代表性照片，(E) 耳朵厚度和 PSI 評分，(F) H&E 切片圖像，(G) Ki-67 IHC 染色代表性圖像，(H) 表皮厚度的組織學(xué)分析和 (I) 微膿腫數(shù)量，(J) 頸部淋巴結(jié)細(xì)胞計(jì)數(shù)和 (K) 脾臟重量，(L) 耳部皮膚中銀屑病相關(guān)標(biāo)志物的基因表達(dá)

（3）局部應(yīng)用 BO 可增強(qiáng) TYK2i 治療 PsD 的效果

IMQ 模型是銀屑病研究中常用的模型，通常模擬急性皮膚炎癥，但它也存在局限性，例如非預(yù)期的全身影響、機(jī)制不明、由于副作用不斷升級和炎癥減輕而不適合用于慢性研究。通過尾靜脈注射IL-23小環(huán)裝DNA (IL-23 MC), 引起系統(tǒng)過表達(dá)IL-23誘導(dǎo)小鼠銀屑病皮炎的產(chǎn)生。在注射 IL-23 MC后5天，C57BL/6 小鼠即可出現(xiàn)顯著的銀屑病皮炎表型。在注射IL-23 MC第6天開始，每天使用基質(zhì)膠、TYK2i-gel或TYK2i-BO-gel治療。TYK2i?BO-gel在外觀（耳朵皮膚水腫程度）、組織學(xué)角度（表皮厚度，Munro 微膿腫）方面，治療效果均顯著優(yōu)于其它處理組。此外，局部應(yīng)用 TYK2i-BO-gel可改善IL?23過表達(dá)引起的脾臟腫大，提示全身炎癥反應(yīng)同樣得到改善。流式細(xì)胞術(shù)分析表明，TYK2i-BO-gel治療組耳部皮膚中白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞和γδ-low T細(xì)胞以及CCR6+ γδ-low T 細(xì)胞的浸潤均減少。值得注意的是，TYK2-BO-gel 導(dǎo)致 Th17 相關(guān)分子（包括 Il17a、Il17f 和 Il22）的 mRNA 水平均明顯下調(diào)。然而，TYK2i-gel 和 BO-gel 組則無明顯改變。這些結(jié)果表明，在 IL-23 介導(dǎo)的 PsD 模型中，與 TYK2i 或 BO 凝膠相比，TYK2i-BO 水凝膠具有更高的抗銀屑病治療效率。

圖3. 局部應(yīng)用 BO 可增強(qiáng) TYK2i 對 PsD 的治療作用。（A）實(shí)驗(yàn)方案示意圖：在 IL-23 MC 給藥后第 6 天開始，連續(xù) 8 天用載體凝膠、BO 負(fù)載凝膠（w/w 2%）、TYK2i 負(fù)載凝膠（w/w 0.1%）、TYK2i-BO 凝膠（含 0.1% TYK2i 和 2% BO，w/w）治療 C57BL/6 小鼠。GFP MC 作為對照給藥。（B）耳朵的代表性照片。（C）耳朵厚度的絕對變化和變化百分比（相對于第 6 天）。（D）耳部皮膚組織的 H&E 切片圖像。（E）表皮厚度和微膿腫數(shù)量的組織學(xué)分析。（F）脾臟的代表性圖像和重量分析。 (G) 流式細(xì)胞術(shù)檢測耳部皮膚中 CD45+ 白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CD3+ T 細(xì)胞、γδ-low T 細(xì)胞和 CCR6+ γδ-low T 細(xì)胞的絕對數(shù)量。(H) 耳部皮膚中銀屑病相關(guān)標(biāo)志物的基因表達(dá)

（4）局部應(yīng)用 BO 可增強(qiáng) TYK2i 預(yù)防 PsD 復(fù)發(fā)的效果

銀屑病治療的一大挑戰(zhàn)是停藥后易復(fù)發(fā)。為評估 TYK2i-BO-gel 是否抑制復(fù)發(fā)，使用改良 IMQ 誘導(dǎo)的 PsD 模型（圖 4A）。在小鼠耳部涂抹 IMQ 3 周，第 6 天分別用載體凝膠、TC 霜、TYK2i-gel 和 TYK2i-BO-gel 治療，治療持續(xù)至第 20 天。隨后小鼠休息 2 周，再用 IMQ 刺激 4 天。結(jié)果顯示，與 TYK2i-gel 相比，TYK2i-BO-gel 治療效果更顯著，其耳腫脹程度接近 TC 組（圖 4B）。然而，局部 TC 組小鼠體重顯著減輕，反映全身炎癥更為明顯（圖 4C）。再次攻擊后，預(yù)處理組均表現(xiàn)出皮膚炎癥改善，但 TYK2i-BO-gel 組耳厚變化（圖 4D，4E）、PSI 評分及表皮厚度改善最顯著（圖 4F-H）。此外，TYK2i-BO-gel 組 Ki-67 染色較弱，Munro 微膿腫數(shù)量顯著減少（圖 4I），并且皮膚中中性粒細(xì)胞與 γδ-low T 細(xì)胞數(shù)量減少（圖 4J 和 K）。與 TC 和 TYK2i-gel 組相比，TYK2i-BO-gel 組白細(xì)胞數(shù)量顯著降低，可能與 F4/80 陽性巨噬細(xì)胞和 CD4 陽性 T 細(xì)胞浸潤減少有關(guān)。

圖4. 局部應(yīng)用 BO 可增強(qiáng) TYK2i 預(yù)防 PsD 復(fù)發(fā)的效果。(A) 小鼠模型建立和治療方案。(B) 從第 0 天到第 20 天測量耳朵厚度。(C) 第 20 天接受不同治療后 IMQ 誘發(fā)的 PsD 小鼠的體重。(D) 代表性照片，(E) 耳朵厚度（相對于第 34 天）和 PSI 評分的絕對變化，(F) H&E 切片圖像，(G) Ki-67 IHC 染色代表性圖像，(H) 表皮厚度的組織學(xué)分析和 (I) 微膿腫的數(shù)量，(J-L) 流式細(xì)胞術(shù)測定耳部皮膚中 CD45+ 白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和 γδ-low T 細(xì)胞的絕對數(shù)量

（5）TYK2i-BO-gel 可有效抑制人類銀屑病皮膚炎癥

從患者銀屑病皮損處取活檢組織，均勻切成三份，放入六孔板中。用載有載體、TYK2i 或 TYK2i 加 BO 的水凝膠對每個(gè)活檢組織進(jìn)行局部處理。培養(yǎng) 8 小時(shí)后，從組織中分離 RNA 并進(jìn)行 RTPCR（圖 5A）。應(yīng)用 TYK2i-gel 和 TYK2i-BO-gel 類似地抑制了促炎標(biāo)志物的轉(zhuǎn)錄，包括 IL1B、IL6、CXCL1 和 CXCL2。與 TYK2i-gel 相比，TYK2i-BO-gel 在抑制 Th17 相關(guān)細(xì)胞因子 (IL17A 和 IL17F) 和 CCL20 方面表現(xiàn)出更高的效率，CCL20 是 IL-17 產(chǎn)生 T 細(xì)胞血液-皮膚運(yùn)輸以及 PsD 完全表達(dá)所需的關(guān)鍵趨化因子。值得注意的是，只有 TYK2i-BO-gel 能夠抑制 S100A7 和 S100A8 的轉(zhuǎn)錄，這兩種基因?qū)τ诮琴|(zhì)形成細(xì)胞的分化失調(diào)和銀屑病病變中的炎癥過程至關(guān)重要（圖 5B）。

圖5. BO 增強(qiáng) TYK2i 抑制銀屑病患者皮膚炎癥的效果。（A）銀屑病皮損活檢樣本分別用載體凝膠、TYK2i 凝膠或 TYK2i-BO 凝膠處理 8 小時(shí)后提取 mRNA。（B）不同處理組中銀屑病相關(guān)標(biāo)志基因的表達(dá)水平

（6）BO促進(jìn)TYK2i的經(jīng)皮滲透并協(xié)同加強(qiáng)其抗炎作用

如圖6A所示，在IL-23 MC小鼠模型中，隨著BO量的增加，皮膚中的TYK2i量逐漸增加。詳細(xì)地，在施用72小時(shí)后，在沒有加載BO的TYK2i-凝膠組的治療后，皮膚中的TYK2i量為124.8±80.9μg。然而，經(jīng)TYK2i-BO-gel處理后，皮膚中的TYK2i量比TYK2i-gel組高4倍。這一結(jié)果表明BO以劑量依賴的方式有效地增強(qiáng)了藥物吸收。接下來，為了觀察TYK2i-BO-凝膠在皮膚中的定位，該團(tuán)隊(duì)局部制備并在IL-23模型小鼠的耳皮膚上施用負(fù)載羅丹明B和冰片的水凝膠，即RhoB-BO-gel，然后在局部施用后第3天收集皮膚用于冷凍切片。共聚焦顯微鏡顯示，RhoB-BO-gel中的熒光穿透整個(gè)表皮，而RhoB-凝膠主要積聚在SC中(圖6B)，表明BO促進(jìn)了藥物在銀屑病皮膚中的經(jīng)皮滲透，并將提高TYK2i-BO水凝膠的優(yōu)異治療效果。接下來用5種細(xì)胞因子(IL-17A、IL-22、IL-1α、OSM和TNF-α)的組合刺激角質(zhì)細(xì)胞，作為銀屑病的體外模型。細(xì)胞因子的混合物促進(jìn)角質(zhì)細(xì)胞中多種促炎介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄，其中BO顯著抑制AMPs的表達(dá)，包括S100A7和S100A8(圖6C)。TYK2i以劑量依賴的方式抑制AMP的表達(dá)，BO的加入進(jìn)一步抑制了它們的轉(zhuǎn)錄物(圖6D)。BO 本身并不影響 IL17A 的轉(zhuǎn)錄，但會增強(qiáng) TYK2i 的抑制作用，這一點(diǎn)可以從 TYK2i 加 BO 治療組的細(xì)胞中 mRNA 水平與僅用 TYK2i 治療的細(xì)胞相比降低近 50% 得到證明（圖 6F）。流式細(xì)胞術(shù)通過檢測小鼠 cLN 中 CD3+T 細(xì)胞中 IL17A 的蛋白質(zhì)水平證實(shí)了 BO 和 TYK2i 的協(xié)同作用（圖 6G）。同樣，單獨(dú)使用 BO 治療不會影響 STAT3 的磷酸化，但會增強(qiáng) TYK2i 的抑制作用（圖 6H 和 S20）。與體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致，與使用載體凝膠、BO 凝膠或 TYK2i 凝膠治療的小鼠相比，使用 TYK2i-BO 凝膠治療的小鼠耳朵表皮中的 P-STAT3 染色較弱，真皮中的細(xì)胞浸潤較弱（圖 6I）。

圖6. BO 促進(jìn)經(jīng)表皮滲透并抑制炎癥。（A）在 IL-23 MC 小鼠模型中局部治療載體凝膠、TYK2i 凝膠和 TYK2i-BO 凝膠 72 小時(shí)后皮膚中的 TYK2i 量。（B）給藥 24 小時(shí)后，負(fù)載載體或 BO 的凝膠滲透到涂有熒光羅丹明 B 的 IL-23 MC 小鼠銀屑病皮膚的共聚焦圖像。（C）在細(xì)胞因子混合物刺激下與所示濃度 BO（μg/mL）共培養(yǎng)的 HaCat 細(xì)胞中銀屑病相關(guān)促炎標(biāo)志物的轉(zhuǎn)錄本。 (D) 在細(xì)胞因子混合物的刺激下，HaCat 細(xì)胞與所示濃度的 TYK2i (nM) 和 BO 共培養(yǎng)時(shí) S100A7 和 S100A8 的轉(zhuǎn)錄本。(E) BO 或/和 TYK2i 對 IL-23和 IL-1β誘導(dǎo)的 HaCat 細(xì)胞中 STAT3 (P-STAT3) 磷酸化的影響。 (F)在IL-23和IL-1β存在下與媒介物、BO、TYK 2 i或TYK 2 i加BO孵育24小時(shí)后，來自未處理小鼠或IL-23 MC遞送小鼠的cLN細(xì)胞中的IL 17 A的轉(zhuǎn)錄物。(G)來自未處理cLN的CD 3 + T細(xì)胞中IL-17 A的總熒光強(qiáng)度（TFI）的相對倍數(shù)變化。(H) BO或/和TYK2i對IL-23 ）和IL-1β誘導(dǎo)的cLN細(xì)胞P-STAT3的影響。(I) vanicream、IMQ +載體凝膠、BO-gel、TYK2i -gel或TYK2i-BO-gel局部處理小鼠耳PSTAT3免疫化學(xué)染色代表性圖像

研究小結(jié)：

本研究首次探討了將 BO 添加至 TYK2i 的局部治療中作為銀屑病治療的新策略。針對目前治療中銀屑病復(fù)發(fā)和治療抵抗性病變的難題，研究發(fā)現(xiàn) TYK2i-BO-gel 不僅能夠達(dá)到與糖皮質(zhì)激素（TCs）相當(dāng)?shù)寞熜?，還顯著預(yù)防銀屑病復(fù)發(fā)，滿足了這一領(lǐng)域的重要未被滿足的醫(yī)療需求。此外，該局部水凝膠制備工藝具有穩(wěn)健性和可擴(kuò)展性，所用試劑和藥物均為臨床批準(zhǔn)產(chǎn)品，具備進(jìn)一步臨床轉(zhuǎn)化的潛力，可作為單一療法或輔助治療特別是針對抵抗性病變及高復(fù)發(fā)患者的選擇。TYK2i-BO-gel 的優(yōu)異抗銀屑病療效可能由以下兩種機(jī)制貢獻(xiàn)：（1）增強(qiáng)透皮吸收：BO 在碳羧基聚合物/海藻酸凝膠中提高了皮膚滲透性，促進(jìn) TYK2i 滲入銀屑病炎癥部位的深層皮膚層；（2）協(xié)同抑制關(guān)鍵細(xì)胞因子和信號通路：TYK2i-BO-gel 抑制角質(zhì)形成細(xì)胞中抗菌肽（AMPs）的表達(dá)，同時(shí)通過調(diào)節(jié) STAT3 信號通路抑制 Th17 免疫反應(yīng)。未來研究應(yīng)聚焦于 TYK2i-BO-gel 預(yù)防銀屑病復(fù)發(fā)的潛在機(jī)制，特別是駐留記憶 T 細(xì)胞的作用。此外，為推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化，還需評估該制劑在頭皮、指甲、手掌、足底及褶皺區(qū)等特定部位病變中的療效，以及開展長期體內(nèi)毒性研究以確保臨床使用的安全性。最后，探索該制劑在特應(yīng)性皮炎等其他炎癥性皮膚疾病中的潛在應(yīng)用，以及解決銀屑病相關(guān)共?。ㄈ玢y屑病關(guān)節(jié)炎）的可能性，也具有重要意義。