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鐵死亡（Ferroptosis）是一種新發(fā)現(xiàn)的程序性細(xì)胞死亡方式，因其與細(xì)胞鐵代謝失調(diào)密切相關(guān)而備受關(guān)注。鐵過載會通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生大量活性氧（ROS），進(jìn)而氧化細(xì)胞膜或細(xì)胞器膜上的多不飽和脂肪酸（PUFAs），導(dǎo)致細(xì)胞死亡。鐵死亡已被證實(shí)與椎間盤退變（IVDD）相關(guān)，過多的ROS會引發(fā)髓核細(xì)胞（NPCs）的線粒體功能障礙，擾亂細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的合成與分解平衡。目前，一些療法通過去除細(xì)胞內(nèi)鐵（in-iron）來抑制鐵死亡，盡管這些方法顯示出一定效果，但體外鐵（ex-iron）的作用尚未得到充分研究。體外鐵的累積通過轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TFR1）和二價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（DMT1）等分子進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)鐵死亡。研究表明，體外鐵的富集是細(xì)胞內(nèi)鐵過載的重要來源，因此消除體外鐵的積累對于長期抑制鐵死亡具有重要意義。

針對上述問題，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院陳亮副院長團(tuán)隊(duì)通過組織學(xué)和分子生物學(xué)方法分析了人體和大鼠退化髓核中的鐵含量和相關(guān)生物標(biāo)志物的變化。受磁鐵吸引金屬的自然現(xiàn)象啟發(fā)，該研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一種基于F127和鞣酸（TA）的磁吸引溫敏水凝膠（FDA-TA），該水凝膠能夠通過溫敏特性有效填充椎間盤間隙，并利用光固化提高其機(jī)械性能。鞣酸通過螯合體外鐵，顯著降低了退化髓核中的鐵含量，從而抑制了鐵死亡相關(guān)的鐵蛋白自噬（Ferritinophagy）。體內(nèi)驗(yàn)證了該鐵螯合系統(tǒng)的治療效果，為組織修復(fù)提供了一種潛在的解決方案。該文章以《Magnetically attracting hydrogel reshapes iron metabolism for tissue repair》為題于2024年8月16日發(fā)表于《Science Advances》期刊（DOI: 10.1126/sciadv.ado7249）。

圖1. 磁性吸附水凝膠的制備及重塑鐵代謝治療IVDD的示意圖

（1）IVDD 中的鐵離子濃度積累和鐵死亡

鐵死亡是一種新的程序性細(xì)胞死亡形式，該研究中首次揭示了其在椎間盤退變（IVDD）中的重要性。通過分析人類和大鼠退化髓核（NP），該研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)體外鐵（ex-iron）濃度隨著退變的加重而顯著增加，并與鐵死亡的發(fā)生密切相關(guān)。在MRI檢測中，中度退變患者（Pfirrmann分級II-III）的髓核顯示較輕的信號減弱，而重度退變患者（分級IV-V）髓核信號明顯減弱（圖2A, 2B）。在組織學(xué)檢測中，普魯士藍(lán)染色顯示重度退變組的棕色顆粒顯著多于中度退變組（圖2C），兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2D, p < 0.01）。這些顆粒表明鐵離子在退變組織中的沉積增加。此外，GPX4和FTH1免疫熒光染色結(jié)果顯示，中度退變組的熒光強(qiáng)度顯著高于重度退變組（圖2E），GPX4表達(dá)水平高出1.54倍，F(xiàn)TH1高出1.82倍（圖2F）。鐵離子濃度與GPX4、FTH1表達(dá)水平呈顯著負(fù)相關(guān)（圖2G-I, p < 0.05），與退變程度呈顯著正相關(guān)（圖2J, p < 0.01）。

圖2.驗(yàn)證人類退行性神經(jīng)髓系組織中鐵離子濃度與鐵死亡及退化程度的相關(guān)性。（A）椎間盤中度退變的MRI圖像；（B）椎間盤重度退變的MRI圖像；（C）不同退變程度的NP組織普魯士藍(lán)增強(qiáng)染色、GPX4和FTH1免疫熒光雙標(biāo)染色；（D）普魯士藍(lán)增強(qiáng)染色陽性面積定量分析和免疫熒光強(qiáng)度半定量分析（n=6）；（E）不同退變程度的GPX4和FTH1的WB分析（n=3）；（F至I）鐵離子濃度與GPX4 mRNA表達(dá)、FTH1 mRNA表達(dá)、GPX4免疫組化陽性細(xì)胞數(shù)、FTH1免疫組化陽性細(xì)胞數(shù)的相關(guān)性分析；（J）MRI分級與組織鐵離子濃度的相關(guān)性分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Tukey檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)意義設(shè)定為P <0.05

在大鼠尾椎IVDD模型中，T2加權(quán)MRI結(jié)果顯示髓核信號強(qiáng)度隨著退變加重逐漸減弱，表現(xiàn)為"黑色椎間盤"（圖3A）。普魯士藍(lán)染色顯示，重度退變組髓核幾乎消失，且該組的鐵沉積顯著高于對照組和中度退變組（圖3C, 3D, p < 0.01）。Western Blot結(jié)果顯示，GPX4和FTH1表達(dá)水平隨著退變的加重逐漸降低，重度退變組的GPX4和FTH1表達(dá)分別減少了2.1倍和1.9倍（圖3B）。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果與上述趨勢一致（圖3E, 3F, p < 0.05），鐵離子濃度與GPX4和FTH1的表達(dá)水平呈顯著負(fù)相關(guān)（圖3G-K, p < 0.01）。這些結(jié)果表明隨著IVDD的進(jìn)展，體外鐵的累積是誘導(dǎo)髓核細(xì)胞鐵死亡的重要因素，且其濃度與退變程度和鐵死亡標(biāo)志物的表達(dá)密切相關(guān)。

圖3. 驗(yàn)證大鼠退化NP組織中鐵離子濃度與鐵死亡及退化程度的相關(guān)性。（A）大鼠不同程度退變椎間盤的MRI圖像；（B）退變椎間盤組織中GPX4和FTH1的WB分析（n=3）；（C）不同程度退變的普魯士藍(lán)增強(qiáng)染色、GPX4和FTH1免疫熒光分析；（D）普魯士藍(lán)增強(qiáng)染色陽性區(qū)域定量分析（n=6）；（E）FTH1免疫熒光強(qiáng)度半定量分析（n=6）；（F）GPX4免疫熒光強(qiáng)度半定量分析（n=6）；（G至J）組織鐵離子濃度與GPX4 mRNA表達(dá)、FTH1 mRNA表達(dá)、GPX4免疫組化陽性細(xì)胞數(shù)、FTH1免疫組化陽性細(xì)胞數(shù)的相關(guān)性分析；（K）MRI級別與組織鐵離子濃度的相關(guān)性分析。統(tǒng)計(jì)分析采用單因素方差分析（ANOVA）和Tukey事后檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)顯著性設(shè)為P < 0.05。

（2）鐵離子在NPC細(xì)胞外誘導(dǎo)鐵死亡

該研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了體外鐵（ex-iron）濃度、鐵死亡與椎間盤退變（IVDD）之間的相關(guān)性，并通過體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步探討了體外鐵對髓核細(xì)胞（NPCs）的影響。24小時(shí)后，結(jié)晶紫染色顯示TBHP和Fe3?組的細(xì)胞增殖顯著受抑，且其細(xì)胞形態(tài)與對照組明顯不同。Western Blot結(jié)果顯示，TBHP和Fe3?組的GPX4和FTH1蛋白表達(dá)顯著低于對照組（圖4A），這一結(jié)果與免疫熒光分析一致（圖4B, 4C, 4F）。作為促進(jìn)體外鐵進(jìn)入細(xì)胞的關(guān)鍵蛋白，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TFR1）的表達(dá)與體外鐵濃度密切相關(guān)。在Fe3?處理后，細(xì)胞內(nèi)鐵離子濃度升高，導(dǎo)致TFR1表達(dá)增加，而TBHP通過增加細(xì)胞內(nèi)ROS誘導(dǎo)鐵死亡，機(jī)制與氯化鐵不同。Western Blot顯示Fe3?組的TFR1表達(dá)高于TBHP組，雙價(jià)金屬離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（DMT1）的表達(dá)在Fe3?組略高于TBHP組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩者均顯著高于對照組。此外，TBHP和Fe3?組中鐵輸出蛋白（FPN）表達(dá)顯著低于對照組（圖4A）。利用FerroOrange探針檢測細(xì)胞內(nèi)Fe2?濃度發(fā)現(xiàn)，TBHP和Fe3?組的熒光強(qiáng)度顯著增強(qiáng)，且Fe3?組的強(qiáng)度高于TBHP組，表明Fe3?導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鐵離子濃度顯著增加，鐵代謝紊亂（圖4D, 4G）。透射電子顯微鏡顯示，與對照組相比，TBHP組的線粒體密度顯著增加，嵴結(jié)構(gòu)消失，而Fe3?組的線粒體膜破裂，失去正常結(jié)構(gòu)（圖4D）。JC-1檢測顯示TBHP和Fe3?處理后的NPCs線粒體膜電位顯著下降，綠熒光增強(qiáng)，提示線粒體功能異常（圖4E, 4H）。此外，通過流式細(xì)胞術(shù)和免疫熒光分析，TBHP和Fe3?組中的ROS生成和脂質(zhì)過氧化水平顯著高于對照組（圖4I, 4J, 4L，圖S2）。劃痕實(shí)驗(yàn)表明，兩組細(xì)胞的遷移能力顯著下降，細(xì)胞活力降低（圖4K, 4M）。

圖4. 鐵離子誘導(dǎo)NPC鐵死亡的體外驗(yàn)證。（A）不同組別鐵死亡相關(guān)指標(biāo)的WB分析（n=6）；（B）GPX4熒光強(qiáng)度半定量分析（n=6）；（C）GPX4和FTH1免疫熒光染色；（D）FerroOrange探針染色及TEM觀察NPCs線粒體形態(tài)（黃色箭頭表示線粒體）；（E）JC-1染色檢測線粒體膜電位；（F）FTH1熒光強(qiáng)度半定量分析（n=6）；（G）FerroOrange熒光強(qiáng)度半定量分析（n=6）；（H）JC-1染色熒光強(qiáng)度半定量分析（n=6）；（I）H2DCFDA和C11-BODIPY581/591的流式細(xì)胞術(shù)定量分析（n=6）；（J）H2DCFDA和C11-BODIPY581/591的流式細(xì)胞術(shù)分析；（K）劃痕試驗(yàn)評估不同組別中NPC的活性；（L）C11-BODIPY581/591流式細(xì)胞術(shù)定量分析（n=6）；（M）劃痕試驗(yàn)愈合定量分析（n=6）。統(tǒng)計(jì)分析采用方差分析和Tukey事后檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性設(shè)定為P < 0.05

（3）靶向磁性吸附水凝膠的制備、表征及生物相容性評價(jià)

研究人員通過在F127分子鏈上引入丙烯酸酯基團(tuán)（diacrylate），構(gòu)建了具有光固化能力的FDA水凝膠，使其在光交聯(lián)后表現(xiàn)出優(yōu)異的機(jī)械性能，能夠模擬髓核的機(jī)械強(qiáng)度。鞣酸（TA）賦予水凝膠鐵離子吸附能力，其豐富的酚羥基具有良好的抗氧化能力，能夠有效中和ROS，并通過與金屬離子螯合抑制鐵死亡。水凝膠在紫外光交聯(lián)后形成均勻膠體，加入TA后，F(xiàn)DA-TA呈現(xiàn)淺黃色（圖5A）。掃描電子顯微鏡顯示三組水凝膠均具有相對均勻的孔結(jié)構(gòu)（圖5B），孔徑分別為282.7 ± 77.97 μm（G2組），188.4 ± 76.06 μm（G3組），184.4 ± 97.68 μm（G4組）。進(jìn)一步將水凝膠置于100 μM的氯化鐵溶液中評估其吸附鐵離子的能力，G2組由于較高的TA比例和較大孔徑，吸附能力最強(qiáng)，整個(gè)膠體呈黑色（圖5C, E）。通過壓縮模量和拉伸模量檢測，發(fā)現(xiàn)G3組具有最佳的機(jī)械性能，且其模量與G4組無顯著差異（圖5G-J）。水凝膠的自愈合性能通過流變學(xué)測試進(jìn)行評估，結(jié)果顯示FDA-TA水凝膠具有良好的自愈能力（圖5K）。

圖5. 靶向磁性水凝膠的制備及表征。（A）FDA和FDA-TA水凝膠交聯(lián)前后的全景圖；（B）不同體積比（G2=2:1、G3=3:1和G4=4:1）水凝膠的SEM分析；（C）不同組水凝膠體外吸附鐵離子的Mapping分析；（D）水凝膠孔徑分析（n=15）；（E）不同組（n=4）Mapping熒光強(qiáng)度半定量分析；（F）不同組水凝膠（n=3）的紫外交聯(lián)時(shí)間測定；（G和H）不同組水凝膠（n=3）的壓縮模量曲線及分析；（I至J）不同組水凝膠（n=4）的拉伸模量曲線及分析；（K）水凝膠流變性測試以評估自修復(fù)性能；（L）水凝膠韌性的展示。統(tǒng)計(jì)分析采用Tukey事后檢驗(yàn)的方差分析進(jìn)行，統(tǒng)計(jì)顯著性設(shè)為P < 0.05

（4）靶向水凝膠體外抑制NPC鐵死亡

異常鐵代謝是導(dǎo)致鐵離子分布不均的重要原因。髓核細(xì)胞（NPCs）的表型變化在椎間盤退變（IVDD）過程中加劇了鐵代謝紊亂，增加的體外鐵（ex-iron）濃度加重了細(xì)胞功能障礙，形成惡性循環(huán)。共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)分為對照組、Fe3?組、FDA組、去鐵胺（DFO）組和FDA-TA組。作為常用鐵螯合劑，DFO被用作陽性對照，以評估靶向水凝膠螯合鐵離子的能力。在100 μM的氯化鐵溶液刺激24小時(shí)后，綜合評估了各組的療效。DFO能夠螯合細(xì)胞內(nèi)Fe2?，而FDA-TA則可以螯合體外鐵并重塑鐵代謝，從而抑制鐵死亡。DMT1和TFR1在Fe3?組和FDA組中顯著升高，而ECM主要成分ACAN和COL-II的表達(dá)在DFO組和FDA-TA組中明顯增強(qiáng)（圖6B-D）。通過熒光探針檢測，F(xiàn)e3?組和FDA組中細(xì)胞內(nèi)Fe2?濃度顯著高于其他三組（圖6E, F）。同時(shí)，透射電子顯微鏡顯示，F(xiàn)e3?組和FDA組中線粒體結(jié)構(gòu)致密，嵴結(jié)構(gòu)消失，而DFO組和FDA-TA組中的線粒體結(jié)構(gòu)相對正常（圖6F）。JC-1染色表明，F(xiàn)e3?組和FDA組的綠色熒光強(qiáng)度顯著增強(qiáng)，表明線粒體膜電位下降（圖6, G-J）。ROS生成和脂質(zhì)過氧化水平的檢測結(jié)果顯示，DFO組和FDA-TA組中ROS和脂質(zhì)過氧化顯著減少，而Fe3?組和FDA組中顯著增加（圖6H-I, K）。這些結(jié)果表明，靶向水凝膠能夠減少體內(nèi)鐵的積累，抑制NPCs的鐵死亡并保持細(xì)胞活性。

圖6.靶向水凝膠體外重塑鐵代謝。（A）共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)示意圖；（B至D）WB結(jié)果及鐵死亡相關(guān)指標(biāo)和ECM合成相關(guān)指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析（n=6）；（E）FerroOrange熒光強(qiáng)度半定量分析（n=6）；（F）FerroOrange探針染色及TEM觀察NPCs線粒體形態(tài)（黃色箭頭表示線粒體）；（G）JC-1染色熒光強(qiáng)度半定量分析（n=6）；（H）流式細(xì)胞術(shù)定量分析H2DCFDA（n=6）；（I）流式細(xì)胞術(shù)定量分析C11-BODIPY581/591（n=6）；（J）NPCs的JC-1染色；（K）H2DCFDA和C11-BODIPY581/591流式細(xì)胞術(shù)分析。統(tǒng)計(jì)分析使用Tukey事后檢驗(yàn)的方差分析進(jìn)行，統(tǒng)計(jì)顯著性設(shè)定為P < 0.05

（5）靶向水凝膠通過激活 PI3K-AKT 通路抑制 NCOA4 介導(dǎo)的鐵蛋白吞噬

對Fe3?組和FDA-TA組的細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測序分析。KEGG富集分析顯示磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-AKT通路在上調(diào)的前20條通路中顯著上調(diào)（圖7A），而鐵死亡和自噬等生物變化顯著受到抑制（圖7B）。GSEA結(jié)果與KEGG分析一致（圖7C）。基于這些結(jié)果，該研究團(tuán)隊(duì)推測靶向水凝膠治療IVDD時(shí)，可能通過激活PI3K-AKT通路抑制由細(xì)胞內(nèi)鐵過載引發(fā)的鐵蛋白自噬，從而抑制NPCs的鐵死亡。為驗(yàn)證這一假設(shè)，研究團(tuán)隊(duì)對人類和大鼠退化的髓核組織進(jìn)行了分析。Western Blot結(jié)果顯示，嚴(yán)重退變患者中LC3b II/I和NCOA4的表達(dá)顯著高于中度退變患者（圖7D），而免疫組化分析表明，p-PI3K和p-AKT陽性細(xì)胞在嚴(yán)重退變組中顯著少于中度退變組（圖7E）。在大鼠髓核中也觀察到相同的趨勢（圖7F, 7G）。體外實(shí)驗(yàn)中，LC3b免疫熒光分析顯示Fe3?組和FDA組中LC3b點(diǎn)數(shù)量更多，熒光強(qiáng)度顯著增強(qiáng)（圖7H, 7I）。作為鐵螯合劑，去鐵胺（DFO）通過降低細(xì)胞內(nèi)鐵濃度抑制鐵蛋白自噬，因此LC3bII/I和NCOA4表達(dá)在DFO組中顯著降低。

圖7.靶向水凝膠激活PI3K-AKT通路，抑制NPC中的鐵蛋白吞噬作用。（A）上調(diào)信號通路KEGG富集分析；（B）下調(diào)生物學(xué)行為KEGG富集分析；（C）PI3K-AKT、鐵死亡、自噬-動物GSEA富集分析；（D）人退行性NP組織中LC3b和NCOA4蛋白的表達(dá)情況；（E）人退行性NP組織p-PI3K和p-AKT免疫組化染色；（F）大鼠退行性NP組織中LC3b和NCOA4蛋白的表達(dá)情況；（G）大鼠退行性NP組織p-PI3K和p-AKT免疫組化染色；（H）NPCs的LC3b免疫熒光染色；（I）LC3b免疫熒光強(qiáng)度半定量分析（n=5）。統(tǒng)計(jì)分析采用Tukey事后檢驗(yàn)的方差分析進(jìn)行，統(tǒng)計(jì)顯著性設(shè)定為P < 0.05。FDR，錯(cuò)誤發(fā)現(xiàn)率；NES，標(biāo)準(zhǔn)化富集分?jǐn)?shù)

（6）靶向水凝膠減輕體內(nèi)鐵蛋白吞噬作用，抑制鐵死亡，并治療大鼠IVDD

通過大鼠尾椎刺穿建立IVDD模型，分別注射氯化鐵、FDA、DFO和FDA-TA溶液，以Co5/6椎間作為對照組（圖8A）。術(shù)后4周和8周進(jìn)行了放射學(xué)檢查，主要指標(biāo)為MRI T2加權(quán)圖像的椎間盤信號強(qiáng)度和椎間隙高度（圖8B）。通過計(jì)算4周和8周的椎間盤高度指數(shù)，觀察到所有實(shí)驗(yàn)組的椎間隙高度都有所下降。然而，F(xiàn)DA-TA組的下降速度較慢，8周時(shí)與對照組的差異顯著，顯示出比其他實(shí)驗(yàn)組更優(yōu)的效果（圖8C）。MRI結(jié)果顯示，隨著退變時(shí)間的推移，各實(shí)驗(yàn)組的椎間盤信號強(qiáng)度都有一定程度的下降，但FDA-TA組的信號強(qiáng)度最接近對照組（圖8G, H）。作為細(xì)胞內(nèi)鐵螯合劑，DFO可以防止鐵過載，但易泄漏且無法提供椎間盤的機(jī)械支持，導(dǎo)致椎間盤恢復(fù)效果有限。通過H&E和Safranin-O（S&O）快速綠染色觀察髓核組織體積和椎間盤結(jié)構(gòu)邊界，結(jié)果表明Fe3?組和FDA組的髓核逐漸減少，并在第4至第8周被纖維環(huán)組織替代，結(jié)構(gòu)不清晰。雖然DFO組仍保留了一部分髓核，但髓核與纖維環(huán)組織之間的邊界模糊。而在FDA-TA組中，髓核體積增加且邊界清晰，其組織學(xué)評分接近對照組（圖8D-E, I-J）。LC3b和NCOA4免疫組化結(jié)果表明，F(xiàn)e3?組和FDA組中陽性細(xì)胞數(shù)顯著高于DFO組和FDA-TA組，表明NCOA4介導(dǎo)的自噬在DFO組和FDA-TA組中被抑制（圖8F）。

圖8.靶向水凝膠重塑體內(nèi)鐵代謝和IVDD。（A）動物實(shí)驗(yàn)概述；（B）大鼠退化椎間盤的MRI和X光檢查分析；（C）椎間盤間隙的DHI%分析；（D）治療后4周和8周的H&E染色（DHI，椎間盤高度指數(shù)）；（E）治療后4周和8周的S&O染色；（F）治療8周后的LC3b和NCOA4免疫組織化學(xué)染色；（G）治療后4周（n=5）的MRI分類的統(tǒng)計(jì)分析；（H）治療后8周（n=5）的MRI分類的統(tǒng)計(jì)分析；（I）治療后4周（n=5）的組織學(xué)發(fā)現(xiàn)的統(tǒng)計(jì)分析；（J）治療后8周（n=5）的組織學(xué)發(fā)現(xiàn)的統(tǒng)計(jì)分析。統(tǒng)計(jì)分析采用單因素或雙向方差分析和Tukey事后檢驗(yàn)，統(tǒng)計(jì)顯著性設(shè)為P < 0.05

研究小結(jié)：

本研究發(fā)現(xiàn)，在退化的神經(jīng)髓鞘組織中，外鐵離子濃度顯著升高，且與退化程度呈顯著正相關(guān)。該研究團(tuán)隊(duì)針對這一問題，設(shè)計(jì)了一種靶向外鐵離子的磁性FDA-TA水凝膠。體外研究表明，磁性水凝膠顯著清除外鐵離子積累引起的ROS和鐵代謝紊亂。轉(zhuǎn)錄組測序顯示，靶向水凝膠激活了PI3K-AKT通路，從而抑制了NCOA4介導(dǎo)的鐵蛋白吞噬。通過“內(nèi)外聯(lián)系”維持鐵內(nèi)穩(wěn)態(tài)。最后，在體內(nèi)證實(shí)了靶向水凝膠的治療效果和機(jī)制。這種靶向外鐵離子的磁性水凝膠重塑鐵代謝過程，為組織修復(fù)提供了一種有前途的臨床解決方案。